作者：介入小崔哥
EGFR-TKIs显著改善了晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但同时EGFR-TKIs耐药后的用药方案也成为了临床工作面对的关键问题。 一代、二代、三代EGFR-TKIs的迭代上市，解决了部分耐药问题。奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs，是EGFR突变患者的一线治疗优选方案，更是一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M突变阳性患者的“救命稻草”[1]。 不过，对于一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M突变阴性的患者，用奥希替尼治疗是否有效？可以根据民间用法，“盲吃”奥希替尼吗？若无靶向药可用，是不是只能用回化疗？我们从Lung Cancer近期发布的一项针对性研究说起。
直面困惑，探索奥希替尼治疗T790M阴性的疗效
▌纳入EGFR-TKIs耐药T790M阴性患者该单臂II期研究（WJOG790L）评估了奥希替尼治疗一/二代EGFR-TKIs耐药T790M突变阴性NSCLC患者的疗效[2]。
图1研究截图
研究总计纳入了55例一/二代EGFR-TKIs（既往接受过含铂化疗）治疗进展的EGFR突变NSCLC患者，均为T790M突变阴性，患者的基线特征如表1所示。入组患者的中位年龄为67岁，EGFR突变类型主要为EGFR exon19 del（50.9%）和exon21 L858R（40.0%）。 表1患者的基线特征
患者每天接受80mg奥希替尼治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性反应和/或患者退出研究。患者在治疗过程中可减少剂量至40mg/d，当剂量调整2次以上将退出研究。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、安全性和总生存期（OS）。
▌ORR为29.1%，PFS为4.07个月
数据截止至2022年2月28日，中位随访时间为13.2个月（0.4个月-17.9个月），在55例基线可测量患者中，65.5%（36例）出现肿瘤病灶缩小，并对50例基线患者进行中心影像学评估治疗效果，无患者达到完全缓解，29.1%（16例）达到部分缓解（图2）。并且ORR为29.1%，29.1%（16例）患者疾病稳定，32.7%（18例）患者疾病进展。
图2奥希替尼治疗T790M突变阴性肺癌患者肿瘤大小的变化
中位PFS为4.07个月（95%CI，2.10个月-4.30个月），12个月PFS的发生率为17.3%（95%CI，8.6%-28.6%），中位OS为13.73个月（95%CI，8.51%-未定义），12个月OS发生率为54.1%（图3）。在16例部分缓解患者中，中位缓解持续时间为5.39个月（95%CI，3.38个月-11.30个月）。
图3奥希替尼治疗T790M突变阴性肺癌患者PFS和OS结果 在安全性方面，3级或4级不良事件的发生率为32.7%，并未观察到5级不良事件。
EGFR-TKIs耐药T790M阴性患者如何治疗？还需因人而异
再来看看两个既往数据：
TREM研究表明，在接受至少一种EGFR-TKIs治疗失败后的EGFR突变NSCLC患者中，无论是否为T790M突变阳性，都给予奥希替尼治疗。T790M阴性突变患者的ORR为28%，PFS为5.1月，伴脑转移和未伴脑转移的ORR分为33%和26%[3]。
从《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》中，针对IV期EGFR敏感突变耐药后广泛进展的患者，如果基因检测后无T790M突变，推荐以含铂化疗为主的方案，PFS为4-5个月[4,5]。
而此次的研究结果表明奥希替尼在T790M突变阴性肺癌患者中具有一定的抗肿瘤活性，ORR为29.1%，PFS为4.07个月。这与既往研究（TREM研究）和含铂化疗结果相似。
▌ 回归问题本质，一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M阴性患者适不适合使用奥希替尼？
可能还得具体判定。
首先，应该积极寻找患者肿瘤组织是否存在其他旁路激活，比如MET、HER2、BRAF等突变的出现，可以尝试使用EGFR-TKIs联合对应靶点的靶向药。 其次，在患者身体情况允许的情况下，应该遵循循证医学证据以及国内外指南的推荐进行用药，即免疫联合化疗±贝伐珠单抗。ORIENT-31 III期随机对照研究表明，在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变NSCLC患者中，相较于标准化疗，信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗的联合方案显著延长中位PFS（6.9个月vs 4.3个月），疾病进展风险显著降低54%，ORR为44%[6]。
再者，“T790M阴性”结论的最终得出，还需更多临床标本的相互验证。若T790M基因检测标本为血液，可能会因为检测灵敏度的问题存在假阴性；若T790M基因检测标本为组织，也可能由于操作不当、组织样本中肿瘤细胞含量太少、不同部位肿瘤的异质性等原因，导致T790M假阴性。AURA I期研究表明，即使在一/二代EGFR-TKIs治疗后组织检测T790M突变阴性的患者中，31%的患者血浆中可检测到T790M突变阳性 [7] 。若EGFR-TKIs耐药后血液标本、组织标本均提示T790M阴性，临床医生在选择奥希替尼单药治疗时应更为慎重。
最后，在患者体能情况较差，无法耐受化疗的情况下；或患者存在脑转移，需要靶向药物更多地透过血脑屏障的情况下，也可以考虑选择奥希替尼进行治疗。当然，具体用药还需咨询医生，根据患者个人情况进行综合判断后给出最终方案。 总的来说，一/二代EGFR-TKIs耐药后T790M阴性肺癌患者，仍然可能从奥希替尼的治疗中获益，与后线化疗的疗效相当。 这类人群应该首选免疫+化疗±抗血管生成药物或对应通路激活的靶向联合治疗。 WJOG790L研究为奥希替尼治疗T790M阴性肺癌患者提供新的治疗思路，期待后续有更多研究为这些患者探索出更优、更精准的治疗方案。
参考文献：
[1]NCCN.Non-Small Cell Lung Cancer(Version 6.2022)[Z].2022
[2]Takeda M,Shimokawa M,Nakamura A,et al.A phase II study(WJOG12819L)to assess the efficacy of osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC in whom systemic disease(T790M-negative)progressed after treatment with first-or second-generation EGFR TKIs and platinum-based chemotherapy.Lung Cancer.2023 Jan 28;177:44-50.doi:10.1016/j.lungcan.2023.01.011.Epub ahead of print.PMID:36731290.
[3]Eide IJZ,HellandÅ,Ekman S,et al.Osimertinib in T790M-positive and-negative patients with EGFRmutated advanced non-small cell lung cancer(the TREMstudy).Lung Cancer 2020;143:27-35.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022[M].北京:人民卫生出版社,2022.
[5]Mok T S K,Kim S W,Wu Y L,et al.Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib(IMPRESS):Overall Survival and Biomarker Analyses.[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology,2017,35(36):JCO2017739250.
[6]Lu S,Wu L,Jian H,et al.Sintilimab plus bevacizumab biosimilar IBI305 and chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer who progressed on EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy(ORIENT-31):first interim results from a randomised,double-blind,multicentre,phase 3 trial.[J].Lancet Oncology,2022.DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00382-5
[7]Oxnard GR,Thress KS,Alden RS,et al.Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib(AZD9291)in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer,J Clin Oncol 34(28)(2016)3375-82.
本文首发：医学界肿瘤频道
审核专家：袁冬梅教授
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