作者：39健康
线粒体功能障碍被认为是包括阿尔兹海默症（AD）在内的大多数神经退行性疾病的主要发病机制。线粒体钙离子（Ca2+）稳态和通透性转换孔（mPTP）失调是AD发病机制中参与线粒体功能障碍级联反应的关键上游信号通路。
2023年1月26日，上海交通大学高小玲及上海中医药大学陈红专共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Nano-Brake Halts Mitochondrial Dysfunction Cascade to Alleviate Neuropathology and Rescue Alzheimer’s Cognitive Deficits”的研究论文，该研究提出了一种“双重制动”治疗策略，协同组织线粒体Ca2+超载和mPTP开放，继而改善线粒体功能障碍这一级联反应。
为实现上述目标，天然的Ca2+拮抗剂——Mg2+和靶向mPTP核心调节因子亲环蛋白D（CypD）的siRNA被共同封装到纳米制动器中，能够被基质金属蛋白酶9 （MMP9）激活的细胞穿透肽（MAP）修饰在纳米制动器表面，跨越血脑屏障（BBB）实现对脑线粒体功能障碍细胞的靶向递送。这一治疗策略有效地阻止了脑血管内皮细胞、神经元和小胶质细胞中线粒体功能障碍的级联反应，有效缓解了AD神经病理学进展并预防了认知缺陷的发生。上述发现通过阻止线粒体功能障碍的关键上游信号通路证明了纳米治疗的潜力，为AD治疗提供了有效的强化策略。
另外，2023年1月17日，上海中医药大学刘成、陈红专、徐见容及刘平共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“Capsaicin receptor TRPV1 maintains quiescence of hepatic stellate cells in the liver via recruitment of SARM1”的研究论文，该研究表明辣椒素受体TRPV1通过募集SARM1维持肝脏中肝星状细胞的静止。TRPV1 mRNA水平在肝纤维化患者和小鼠模型中显著下调，与F期和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达呈负相关，α-平滑肌肌动蛋白是HSC激活的标志。在体内或培养过程中，纤维化肝脏中HSC激活时，TRPV1表达和功能下降。TRPV1在静态HSC中的遗传和药理抑制导致NF-κB激活和促炎细胞因子的产生。TRPV1需要将其N端锚蛋白重复结构域(ARD)结合到SARM1的TIR-His583 (Toll/白介素-1受体)结构域，以防止HSC的促炎激活。Trpv1-/-小鼠表现出HSC激活增加和更严重的肝纤维化，而Trpv1过表达在各种疾病模型中具有抗纤维化作用。TRPV1的抗纤维化特性归因于通过募集SARM1预防HSC激活，有望提供一种有吸引力的抗肝纤维化治疗策略（点击阅读）。
2023年1月26日，复旦大学陈钧、上海中医药大学陈红专及上海交通大学高小玲及共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Reprogramming systemic and local immune function to empower immunotherapy against glioblastoma”的研究论文，该研究表明重新编程全身和局部免疫功能可以增强针对胶质母细胞瘤的免疫治疗。该研究开发了一种名为Nano-reshaper的纳米结构，将淋巴细胞减少缓解剂大麻二酚与淋巴细胞募集细胞因子LIGHT共包被。结果表明Nano-reshaper增加了全身T细胞数量，改善了局部T细胞募集条件，从而大大增加了T细胞的浸润。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，这种治疗方式在雄性小鼠的GBM模型中达到83.3%的长期生存率而无复发。总的来说，这项工作揭示了系统和局部免疫功能的同时重编程对基于T细胞的免疫治疗至关重要，并为对抗脑肿瘤提供了一种临床可转化的选择（点击阅读）。
衰老过程伴随着线粒体质量和功能的下降。线粒体功能障碍被认为是几乎所有神经退行性疾病的主要发病机制，如常见的痴呆型疾病——阿尔兹海默症（AD）。在脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞等各种AD脑细胞中，观察到了线粒体形态和功能受损、线粒体动力学失衡和线粒体重新分布。持续的线粒体损伤导致线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放和过度表达，细胞色素C泄漏到细胞质中，三磷酸腺苷（ATP）的产生减少，活性氧（ROS）产量增加，最后导致脑细胞功能障碍甚至细胞死亡。因此，阻止线粒体损伤并改善线粒体功能的治疗方法将成为AD治疗的有力手段。为通过调节线粒体功能来治疗AD，当前已开发出各种纳米治疗剂，如氧化铈纳米颗粒、金纳米颗粒和红细胞膜包被的纳米结构。然而，大多数方法针对ROS信号通路，这是线粒体损伤的下游过程，并不能完全阻止线粒体损伤级联。尚缺乏能够阻止线粒体功能障碍关键上游信号通路的治疗方法。
纳米制动器的制备与表征（摘自Advanced Science ）线粒体Ca2+稳态失调对AD发病有着重要影响。β淀粉样蛋白（Aβ）的错误折叠和tau蛋白的过度磷酸化破坏了各种脑细胞中的线粒体Ca2+稳态，而过量的Ca2+能够增加ROS的产生、减少ATP的产生和破坏线粒体膜的通透性，成为线粒体功能障碍的主要触发因素。mPTP是一种高电导通道，基于亲环蛋白D（CypD）的调节来维持线粒体Ca2+稳态。由于线粒体ROS和Ca2+过载，β聚集物和其他神经毒剂与CypD相互作用使mPTP激活，诱导线粒体去极化。上述过程一旦开始便无法停止，因而线粒体级联功能障碍和细胞损伤难以避免。因此，开发一种保持Ca2+平衡和线粒体稳态的方法对于避免或减轻AD的潜在病理特征至关重要。为检验上述假设，该研究提出了一种“双重制动”治疗策略，协同阻止线粒体Ca2+过载和mPTP开放，从而阻止线粒体功能障碍级联的继续。Mg2+具有与Ca2+相似的原子结构，可以作为一种天然的Ca2+拮抗剂来制止Ca2+过载；siRNA降低mPTP核心调节因子CypD的表达以关闭mPTP通道。更重要的是，Mg2+可以与CypD siRNA形成纳米沉淀，因此能够被同时包封到脂质体（Mg-CypD-LNC）中。为穿过血脑屏障（BBB）以实现病变部位的靶向递送，在Mg-CypD-LNC表面修饰可被基质金属蛋白酶9（MMP9）激活的细胞穿透肽（MAP），最终得到理想的纳米制动器。进入血液循环后，在AD受损的脑血管部位中，Mg-CypD-LNC表面的MAP被过表达的MMP9特异性切割，然后呈递富含精氨酸的正电荷细胞穿透肽，介导Mg-CypD-LNC高效递送至靶细胞并进入线粒体。随着siRNA降低CypD表达和Mg2+抑制Ca2+超载，脑血管内皮细胞、神经元和小胶质细胞中的线粒体功能障碍级联反应将被抑制，AD的神经病理学特征和认知缺陷将在很大程度上得到缓解
参考消息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202204596
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