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最近出门诊经常能碰到糖友们咨询：现在是否真的已经有每周注射一次的胰岛素？今天就和大家一起聊一聊这个话题。
要回答这个问题，其实首先要搞清楚病人口中的“胰岛素”究竟是什么。
在过去没有GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂（简称GLP-1RA）之前，用于注射的降糖药物只有胰岛素（包括速效、短效、中效和长效），所以很多糖友们认为但凡需要注射的降糖药物，通通都是胰岛素。近10余年来，随着在GLP-1RA的横空出世，皮下注射的降糖药物就不再是胰岛素所独有。目前临床上已经广泛使用每周只需要注射1次的GLP-1RA（包括司美格鲁肽、度拉糖肽等、艾塞那肽微球、洛塞那肽等），所以很多糖友们以为每周打一次的“胰岛素”，实际上并不是胰岛素，只是药品外形和注射方式都和传统的胰岛素类似，被糖友们误认为“胰岛素”。目前已经有多种GLP-1RA周制剂在我国正式上市，可以供广大糖友们选择，例如小编所在的厦门弘爱医院，就有 司美格鲁肽和 度拉糖肽两种周制剂可供糖友们使用。
司美格鲁肽 图|网络
度拉糖肽 图|网络
另一种情况就是真正的胰岛素周制剂，目前全球尚无产品上市。两大糖尿病领域的医药巨头——礼来和诺和诺德，都有胰岛素周制剂正在进行上市前的临床试验，今年纷纷公布了最近的临床试验数据。尤其是诺和诺德的 胰岛素周制剂Icodec，今年的4月28日发布了最新的3a期临床研究结果，距离正式上市指日可待。今天小编就跟大家分享一下两种胰岛素周制剂的临床试验，看看它们离我们还有多远。
1
Weekly Basal insulin Fc(BIF)
基础胰岛素周制剂[Weekly Basal Insulin Fc（BIF）]是由礼来公司研发的新型胰岛素。它是一种融合蛋白，结构上是将一种新的胰岛素单链变体与人lgG2-Fc结构域结合，设计使用方法为每周皮下注射一次。
BIF的分子结构图 图|网络
2023年2月6日，BIF最新的 2期临床研究结果发表在 《Lancet Diabetes and Endocrinology》。研究结果表明，在既往使用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，每周一次的BIF在安全性和有效性方面与每天一次的德谷胰岛素相比 没有显著差异。对于需要每天1次基础胰岛治疗的糖尿病患者而言，每周给药胰岛素是一种可行的选择，在减少治疗负担的同时能够保证稳定的血糖控制，为3期临床研究打下了坚实的基础。
图| Lancet官网
在设定了不同的空腹血糖目标下（BIF A1组＜ 7.8，BIF A2组小于 6.7，德谷组＜ 5.6），2个BIF组对比德谷胰岛素在糖化血红蛋白、空腹血糖和血糖达标时间（TIR）上均呈现出 非劣效结果。
糖化血红蛋白的改变 图|文献截图
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空腹血糖的改变 图|文献截图
动态血糖比例 图|文献截图
另一方面，在反应血糖波动的 葡萄糖变异系数上，无论是 日内还是 日间血糖变异， BIF组均优于德谷组，体现出长效周制剂半衰期长、作用持久的优势。
日内血糖变异度 图|文献截图
日间血糖变异度 图|文献截图
2
Weekly Basal insulin Icodec
2023年5月3日，诺和诺德公司的胰岛素周制剂Icodec首个 3a期研究结果（ONWARDS 2研究）同样发布在 《Lancet Diabetes and Endocrinology》 期刊上，这也是 首个胰岛素周制剂的3期临床研究，意味着这款新型胰岛素距离正式上市已经不远了。
研究结果显示：在为期26周的研究期间，在接受基础胰岛素治疗的2型糖尿病成年患者中，每周一次Icodec相较于每日一次的德谷胰岛素治疗，在降低HbA1c方面表现出 非劣效性和统计学优效性，同时低血糖症的总体发生率两组均较低，对体重的影响也没有显著的统计学差异。
图| Lancet官网
与每日一次的德谷胰岛素相比，胰岛素周制剂icodec在降低糖化血红蛋白的 非劣效性（ p ＜0.0001）和 优效性（ p =0.0028）均有统计学意义。
糖化血红蛋白的改变 图|文献截图
在糖化血红蛋白的达标率上， Icodec明显优于德谷胰岛素，差异具有统计学意义。
糖化血红蛋白达标率 图|文献截图
动态血糖的血糖达标时间（TIR）icodec略高于德谷胰岛素，但两组差异 无统计学意义。
动态血糖比例 图|文献截图
在调整筛查剂量后，使用icodec的第24周至第26周的平均每周胰岛素剂量估计为268U/周(约38U/天)， 显著高于德谷胰岛素组（244U/周、35U/天）。
周胰岛素剂量差异 图|文献截图
在总治疗满意度评分（DTSQ）中，从基线到第26周的平均变化，Icodec组的平均变化 显著大于德谷胰岛素（ p =0.0035），这主要得益于明显减少的注射次数。
治疗满意度的变化 图|文献截图
小编有话说
内分泌科张志军主治医师
胰岛素周制剂的未来展望
对于1型糖尿病以及部分2型糖尿病患者而言，胰岛素是对抗疾病不可或缺的武器。但较高的注射频率增加了患者用药负担，是影响患者用药依从性的重要因素。随着科技的进步，当前长效/超长效基础胰岛素已实现“一天一针”，但对于更低注射频率、更简便治疗策略的临床需求依然迫切。随着“一周一次”GLP-1受体激动剂周制剂的成功上市，人们对基础胰岛素周制剂充满了期待。而今年陆续发布的临床研究结果，则给了这些期待增加了更多的确定性。目前icodec已经同时向 美国、欧盟和 中国监管机构递交了 新药上市申请，距离它正式为糖友们服务的日子，显然已经不远了。
对于2型糖尿病患者来说，胰岛素周制剂进入临床，将显著减少患者每日胰岛素注射负担，增加治疗依从性和持久性，这一点已由GLP-1RA周制剂做出示范。此外，已有大量研究表明，基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗属于机制互补，可以带来协同作用，同时降低餐前、餐后血糖，进一步改善血糖控制，而且能够削弱单一组分的副作用。目前国内已经上市了两种基础胰岛素和GLP-1RA的联合制剂（ 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液和 甘精胰岛素利司那肽注射液），糖友们只需要每天注射一次就能同时使用两类降糖药物。可以期待，未来 胰岛素周制剂可以与GLP-1RA周制剂相结合，创造出一种患者只需每周注射一次更加便于使用的产品，这将大大改善糖友的生活质量和用药依从性，破解糖尿病治疗中的痛点，让我们一起期待这一天早日到来。
参考文献
[1] Frias J, Chien J, Zhang Q, et al. Safety and efficacy of once-weekly basal insulin Fc in people with type 2 diabetes previously treated with basal insulin: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2023,11(3):158-168.
[2] Philis-Tsimikas A, Asong M, Franek E, et al. Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 2): a phase 3a, randomised, open label, multicentre, treat-to-target trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2023,11(6):414-425.
END
注：部分图片源于网络，侵删。
编辑：弘爱内分泌张志军
审阅：弘爱内分泌田建卿
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