近日，新疆医科大学第四附属医院（自治区中医医院）干部二科确诊1例罕见病糖尿病家系—单基因型糖尿病（MODY1）家系。
MODY为常染色显性遗传的单基因疾病，单基因糖尿病多在青少年发病，易被误诊为青少年发病的1型或2型糖尿病，对于儿童或青少年起病的糖尿病，如伴有多代糖尿病家族史，胰腺抗体阴性，应考虑MODY的基因检测。据国外统计，约有80% 的此类特殊糖尿病患者曾被误诊为1型或2型糖尿病，从诊断糖尿病至确诊为单基因糖尿病的平均时间约为13年。所以MODY 病例中只有 5%~20% 能被正确诊断。其中我们所报道的MODY1 型更是占 MODY 的不足10%。
患者男性，61岁，自诉20年前（41岁，身高178cm，体重61kg，BMI：19.25kg/m2）因丙肝使用干扰素治疗住院时，发现血糖高，空腹血糖在7-8 mmol/l，餐后血糖在13-14 mmol/l，无口干、多饮、多尿，无多食易饥、消瘦，诊断：2型糖尿病，治疗予胰岛素诺和灵30R：早12u 晚8u皮下注射，血糖控制良好；近10年使用诺和锐30笔芯早16u，晚14u，血糖偏高时，自行临时加用二甲双胍片0.5mg ，平时空腹血糖在6 mmol/l左右，餐后血糖在13-15mmol/l左右。近1月血糖控制不佳，空腹血糖：15-16mmol/l、餐后血糖：17-18mmol/l、糖化血红蛋白9.7%，尿频，夜尿4-5次，故来我院就诊，住院前5天，自行加服达格列净1片。
其父患糖尿病30余年（51岁确诊，身高175cm，体重最重为62kg，现体重57kg,BMI：18.63kg/m2），曾短暂使用过小剂量胰岛素，后一直未用过降糖药，血糖监测良好。2022年9月血糖升高，餐后高达19-20mmol/l，在外院住院治疗，诊断：2型糖尿病，治疗予门冬30：早10u，晚8u。皮下注射，经常发生空腹低血糖 ,餐后高血糖，血糖波动大。
1子于2020年在我科住院时行基因检测已明确诊断为MODY1(目前口服格列美脲片2mg,po,qd 血糖控制佳)，
3弟2妹，1弟患糖耐量受损，体型消瘦。
PE：身高178cm，体重63kg，BMI：19.88kg/m2
辅助检查回示：糖化血红蛋白 10.13%；甘油三酯：1.04mmol/l;C反应蛋白：0.28mg/l;
胰岛自身抗体：抗胰岛素IgG抗体（IAA-IgG：（-），抗胰岛细胞抗体（ICA-IgG）：（-），胰岛素抗体(INSAB)：10.96% ；胰岛素自身抗体（IAA）：2.46 U/ml；络氨酸磷酸酶抗体（IA-2Ab）:＜0.10 U/ml
糖耐量及C-肽释放试验：
服用亚莫利1mg后复查胰岛功能：
一月后，基因检测结果：
患者检测结果支持MODY1诊断，结合其子及其父基因检测结果，可以明确为MODY1家系。
患者出院时根据血糖情况调整亚莫利2mg po bid，血糖波动大，餐前：8-12mmol/l，餐后：16-28mmol/l，后停用亚莫利，予德谷门冬22u ih qd，格华止 500mg po tid；血糖仍控制欠佳；一月后根据基因检测结果停用格华止，加用亚莫利 2mg po qd，3天后监测血糖，血糖下降；近期随访，该患者血糖控制良好，餐前4-6mmol/l,餐后6-10mmol/l，德谷门冬减至20u。
1991 年 Bell在 MODY 人 群 中 发 现 了 在 病 人 的 染 色 体 长 臂 上( 20q 12 ～ 13． 1 ) 的基因突变，也是第一个被定义为 MODY 基因位点 ，但 直 至 1996 年 Yamagata 等 MODY3 基 因 的 确定，才使人们认识到: 这种临床上的异质性是因为遗传的异质性，即 MODY 是存在亚型的，也是 Yamagouta 等在 1996年正式 将 Bell 发 现 的 基 因 突 变，称 之 为 肝 细 胞 核 因 子( HNF) -4α 基因突变，并命名首个亚型为 MODY1。
最早期人们对 MODY 的认识是一种显性遗传的轻型家族性糖尿病，于 1958 年美国 Fajans追踪了一例糖尿病家系的 5 代 360 名成员后，又强调了在儿童和青年中易存在一种无症状的轻型糖尿病，至 1998 年Hattersley 等采 用 了 英 国 和 法 国 在 遗 传 研 究 中 使 用 的 标准。2008 年 Vaxillaire 等总结以前的，提出 MODY 的 5个诊断指标 : ①常染色显性遗传至少存在 3 代，家系成员有相似的表现; ②家族中至少 1 ～ 2 例病人在 25 岁前发病; ③诊断后一般至少 5 年内不需胰岛素治疗; 或者使用胰岛素治疗者，具有能明显测出的 C 肽水平; ④MODY 的病理基础为 β 细胞功能缺陷，胰岛素分泌不足，但检测时胰岛素水平通常在正常范围，但与高血糖水平比，仍有不相称的降低; ⑤少见肥胖或超重，非胰岛素低抗，但胰岛素相应抗体阴性。尽管以上谈的是 MODY 的诊断标准，但基本上是建立在当时已知 的 MODY 亚 型，特 别 是 MODY1 的 基 础 上。随着其它亚型的认识，才逐步看到 HNF-4α 基因突变所致的 MODY1 的差别。
MODY1 型糖尿病的发病机制
来自欧洲人群的发病数据显示，MODY1 型占 MODY 的不足 10%。在亚洲发病人群中，HNF4α 主要表达于肝脏、胰腺和肾脏， 调控细胞发育、胰岛素分泌及糖脂代谢 。MODY1 和 HNF-4x MODY1 亚型由 HNF-4α 基因突变导致。HNF-4x 基因属于甲状腺激素受体家族成员 ，催化腺嘌呤及脱氧腺嘌呤核苷脱氧成次黄嘌呤核苷和脱氧核苷。当 HNF-4α 基因发生突变时，脱氧腺嘌呤核苷及其三磷酸衍生物 dATP 的浓度升高，核糖核苷酸还原酶的活性受到抑制，DNA 复制被阻断。脱氧腺嘌呤核苷对胰岛 β 细胞有较强的毒性作用，由于嘌呤核糖核苷在未成熟的胰岛 β 细胞中大量代谢，dATP 消耗增加，蛋白质合成减少，代谢所需要的能量得不到供应，致使胰岛 β 细胞死亡 。
MODY1 的临床表现
一般在 25 岁前起病，除血糖升高外，常伴脂代谢紊乱、甘油三酯水平降低，对小剂量磺脲类药物治疗敏感 ，但一般没有尿糖阳性，脂蛋白( apoAII、apoCIII和 apoB) 水平偏低。HNF-4α 突变可通过增加宫内胰岛素分泌导致巨大儿的发生( 出生体重平均增加 390 克) ，有时可发生一过性新生儿低血糖。携带 HNF-4α 突变的10 岁以上儿童通常糖耐量正常，在青春期或成人初期发展成糖尿病，有些家系的糖尿病诊断年龄较 HNF-1α 家系大，但这不是一致的发现。在各种 MODY 亚型中，虽然均是以不同环节去伤害β 细胞，但 MODY1 的 β 细胞的障碍虽然起点很轻，但伴随年龄的增长是呈进行性加重的，甚至变得很严重，血糖相应的呈恶化趋向。MODY1 的基因突变在各类细胞和组织中均有表达，在胰岛 α 细胞胰高血糖素和多肽激素分泌均减少。
同时MODY1在疾病的第一阶段，当血糖和糖化血红蛋白水平仍在“非糖尿病”范围内时，合理的策略是通过使用低碳水化合物饮食来管理患者。随着 HbA1c 升高，血糖控制呈进行性恶化。这种恶化可能会持续数年，而且在何时将患者从饮食管理转为口服降糖药的问题上，临床医生并没有达成共识。根据经验，控制饮食对于患有 MODY1 的儿童和青少年是一种合理的治疗方法。当控制饮食无效时，建议改用磺脲类药物，它比胰岛素能更好地控制血糖。
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专家简介
姓名：祁燕
科室：干部二科
职务：副主任
职称：主任医师、副教授，硕士生导师
社会任职：全国罗素银综合征专病联盟委员，全国中西医结合骨质疏松学会委员，第一届海峡两岸医药卫生交流协会糖尿病专委会委员，曾于北京协和医院内分泌科进修1年。
专业擅长：中西医结合治疗糖尿病及其并发症（糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变），尤其擅长甲状腺疾病（妊娠甲状腺疾病、甲状腺相关性眼病）、骨质疏松症以及垂体（矮小）、肾上腺、性腺（性早熟、青春不发育）等内分泌疑难杂症的诊治。
门诊时间：周一、周二、周四全天，周三、周六上午
姓名：董越
科室：干部二科
职称：主治医师
专业擅长：中医内科疑难杂病的中西医综合诊疗，尤其擅长老年心脑血管病、老年感染性疾病、内分泌疾病
END
来源：干部二科 陈文 董越
编辑：马莹 马倩
审核：孙强
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