作者：雨露肝霖
编者按：第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）将于当地时间2022年11月4日 - 8日在美国召开。
在部分HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（CHB）患者中，停用核苷类似物（NA）可能导致免疫激活和HBsAg清除，但多为白种人，亚裔人中NA停药后的复发率和再治疗率很高，HBsAg清除率低。
在AASLD 2022摘要中发表的一项来自印度的研究表明： HBeAg阴性患者NA停药后有40%临床复发且出现肝炎发作，接受聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗后免疫功能得以恢复，且27%的患者获得HBsAg清除。
研究方法
55例HBeAg阴性、HBV DNA未检测到的NA经治患者中，40%（22例）在6个月内复发（REL-CHBV）（HBV DNA ≥ 2000 IU/ml，ALT ≥ 2 × ULN），复发后接受PEG IFNα-2b（1.5 μg/kg）治疗48 周（PEG-CHBV）。对细胞因子水平、免疫应答和T细胞功能与检查点抑制剂进行评估。
研究结果
55例NA经治的患者中有40%（22例）临床复发，其中27%（6例）在接受PEG IFNα-2b治疗后获得HBsAg清除。未复发患者（CHBV）均未获得HBsAg清除。
与未复发患者相比，复发患者的IL-6（p = 0.035）、IFN-γ（p = 0.049）、Th1/17（p = 0.005）、CD4效应记忆细胞（p = 0.01）、Tfh1/17（p = 0.005）和成熟B细胞（p = 0.04）显著增多。
PEG IFNα-2b治疗6个月后，观察到免疫功能恢复，CXCL10（p = 0.042）、CD8（p = 0.01）、CD19（p = 0.001）和成熟B细胞（p = 0.001）显著增加。
PEG IFNα调节CD4 TEM（A）、CD8（B）、
Th1/17（C）、Tfh（D）和Tfh1/17细胞水平
HBV特异性T细胞功能检测显示复发患者中Tfh细胞分泌的IFN-γ（p = 0.001）、IL21（p = 0.001）和TNF-α（p = 0.005）增多，PEG IFNα治疗的复发患者中CD4 T细胞分泌的IFN-γ（p = 0.03）增多。
PEG IFNα调节Tfh细胞的HBV特异性T细胞功能
（A）HBsAg和HBcAg刺激后Tfh细胞中IFN-γ T细胞应答增加；（B）刺激（HBsAg和HBcAg）和免疫检查点阻滞（抗-CTLA4，抗-LAG3，抗-PD1）后，Tfh细胞中IL-21和TNF-α T细胞应答增加。
研究结论
NA停药可导致约40%的HBeAg阴性患者肝炎爆发。给予此类患者PEG IFNα治疗可使免疫功能恢复，其中27%的患者获得HBsAg清除。
肝霖君有话说
已有多项研究表明亚裔患者NA停药后很难获得HBsAg清除，复发率很高。此印度研究也发现NA停药后的患者有40%会临床复发，但在PEG IFNα-2b治疗后27%的患者可以获得HBsAg清除。中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程的4年阶段性数据也表明NA经治的慢乙肝患者经PEG IFNα-2b治疗48周后HBsAg清除率可达33.2%。因此，对于NA治疗的慢乙肝患者不要随意停药，可以通过基于聚乙二醇干扰素α的联合治疗策略追求临床治愈，降低远期不良结局的发生风险。
参考文献：
Islam M, Kumar K, Sevak JK, et al. Immune drivers of HBsAg loss in HBeAg negative chronic hepatitis B patients after stopping nucleotide analogue and administration of peg-interferon[J]. AASLD2022, Abstracts (1139).
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