点评：

随着现代医学的进行，恶性肿瘤和良性肿瘤之间的界限在逐渐淡化，患者有了更多的选择，即便是一些恶性肿瘤，及时治疗后可以获得较好的控制。W 在 26 年间遭遇了 12 种肿瘤，其中包括 5 种恶性肿瘤，这种不幸极不寻常，其发生的概率并不适用于一般人。而且可以预见的是，W与肿瘤的抗争并没有在26年和12种之后划上一个句号，在她的此后余生，还会经历更多的肿瘤，不幸还将继续。

发表于 Science Advances 上的研究，之所以重要，并不是因为 W「战胜」了 26 种肿瘤，而是因为找到了 W 肿瘤高发的可能原因。W 的父母各自携带一个 MAD1L1 基因突变，W 很不幸地同时继承了两个突变。这些突变导致了非整倍体细胞增多，从而增加了肿瘤和癌症发生的风险。

W 是不幸的，但其不幸所揭示的 MAD1L1 基因突变与肿瘤风险之间的关系，却对人类有着重要的意义。目前尚不清楚 MAD1L1 基因突变在各地区人群中发生率是多少，我们也需要在更广泛的人群中进行研究，以确认 MAD1L1 基因突变与肿瘤发生之间的因果关系。可以确定的是，如果两者之间的因果关系能够被确认，我们从技术上可以避免类似的不幸发生，但如何操作，又将不得不考虑个人隐私和伦理方面的问题。

本文作者：方婧玉

人的一生，患上肿瘤的概率是多少？在 26 年间先后患上 12 种肿瘤的概率又是多少？

这个听起来超越了医学认知的提问，实际上是一名 36 岁女性的亲身经历。她从出生起先后被诊断出 12 种肿瘤，其中 5 种是恶性肿瘤，但她又一次次从死亡阴影中逃脱，至今仍幸存于世。

2022 年 11 月 22 日，一篇发表于 Science Advances 上的论文，揭开了发生在她身上的、不幸又万幸的真实故事。

图源： Science Advances 截图

26 年，12 种肿瘤接踵而至

1986 年，W（患者化名）出生在一个普通家庭。出生时，她的体重和身长略低于平均水平，在新生儿期还出现了生长迟缓和精神运动迟滞的迹象，但随着 W 慢慢长大，这些问题也逐渐消失，W 似乎正像普通的孩子一样茁壮成长。

然而，在 W 两岁时，她被诊断出患有外耳道胚胎型横纹肌肉瘤。这是一种发生自胚胎间叶组织的恶性肿瘤。幸运的是，在经过多个疗程的放化疗后，W 的肿瘤被成功治愈，但同时，她也出现了生长发育延迟的情况，开始使用生长激素治疗。

此时，没有人会预料到，这段童年时期的「插曲」，将成为 W 人生的「主旋律」。

15 岁时，W 的股骨、肱骨和尺骨相继被检查出内生软骨瘤。这是一种良性肿瘤，呈惰性生长，可以通过保守治疗来成功控制。

但没过多久，W 又被诊断为早期宫颈透明细胞癌。诡异的是，宫颈透明细胞癌的主要致病因素是胎儿期母亲服用己烯雌酚或患者感染 HPV[2]，但 W 的母亲从未服用过己烯雌酚，后续检查证实 W 也没有感染 HPV。这意味着，W 的早期宫颈透明细胞癌可能是某些「未知因素」所推动形成的。

这一次，在切除了子宫、双侧附件并接受了放疗后，W 又一次战胜了癌症。

20 岁时，W 被诊断出腮腺多形性腺瘤，这是一种具有较强恶变倾向的良性肿瘤，她不得已又接受了手术。一年后，检查发现 W 左侧腮腺和左侧乳突相继出现梭形细胞肉瘤，她再次接受手术，第三次战胜了癌症。此后 4 年间，W 陆续因非典型痣、乳腺脂肪瘤、毛母质瘤和多结节性甲状腺肿接受手术，好在这些均为良性肿瘤，切除后复发风险并不高。

26 岁时，W 因结肠腺瘤接受切除手术，医生们在结肠腺瘤中发现了一枚黏膜内腺癌，这已经是 W 第四次遇上癌症了。28 岁时，医生又从 W 的直肠中切除一枚腺癌，随后又在肠镜下切除了一枚管状腺瘤。

至此，W 已经接受了至少 10 次手术和多轮放化疗，但不幸中的万幸，此后她再也没有罹患新的肿瘤，此前的肿瘤也没有再复发。

地毯式搜索，锁定元凶

W 为什么会先后患上 12 种肿瘤？又是如何完成一次次的死里逃生？怀着这些疑问，在征得了 W 的同意后，西班牙国立癌症研究中心决定对 W 这个特殊的病例进行深入研究。

首先，研究人员为 W 进行了全面体检，结果发现，W 存在较为严重的发育迟缓，她的身高仅有 146cm。她的双颞骨较窄、眼睛深陷、中面发育不全、小颌畸形、耳位低并后旋、眼球震颤……显然，在外貌方面存在诸多异常。

同时，W 的皮肤有广泛色素沉着和色素脱失区域，有咖啡牛奶斑（一种皮肤色素沉着性病变，是多种遗传性疾病的皮肤表现之一）和角化过度性斑块。结合这些特征，研究人员开始怀疑 W 存在某种遗传性癌症综合征，并随即采集 W 的血液样本进行基因测序。

W 的外貌异常（A、C），咖啡牛奶斑（B）、色素沉着和色素脱失病变（D）和皮肤角化过度性斑块（E）（图：参考资料[1]）

为了快速排除常见的遗传性癌症综合征，研究人员首先对遗传性癌症综合征最常累及的 6 个基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、NF1、TP53）进行突变检测，但结果却出人预料，W 的细胞未见这 6 个基因的致病性突变。

重点检测没有结果，研究人员决定采取「地毯式」搜索——对 W 的血样进行全基因组测序。

很快，研究人员在测序中发现，W 的血样中检测到了有丝分裂抑制缺陷蛋白 1 样蛋白 1（MAD1L1）的双等位基因突变 Q66* 和 E628*，这两个终止突变会导致细胞内合成的有丝分裂抑制缺陷蛋白 1（MAD1）出现缺陷，使人体内存在大量但并非全部的非整倍体细胞，即镶嵌型非整倍体（Mosaic variegated aneuploidy，MVA）现象[3]。

非整倍体细胞由于其染色体结构不稳定，很容易出现癌基因或抑癌基因的突变，进而促进肿瘤发生[4]。让 W 频繁患癌的原因似乎找到了。

实际上，MAD1 与癌症之间的联系早在一些动物实践中就已经得到证实，一般来说，MAD1 的功能缺失会导致机体癌症易感性增加[5]。但是，像 W 这样陆续患上 12 种肿瘤的情况，无论在动物实验还是在病例报道中均闻所未闻。

是什么原因让 W 如此特别？

研究人员进一步对 W 的家人开展了测序和病史调查工作，发现 W 体内存在的 Q66* 突变来自于她的母系家族，E628* 则来自于父系家族，而这两个家族中均存在患有癌症或不明原因流产等疾病的成员：W 的母亲在 45 岁时确诊乳腺浸润性导管癌；W 的姐姐同父亲一样携带 E628* 突变，在 17 岁时被查出患有 1 型糖尿病，在成年后连续出现了三次自发性流产。

随后对 W 及其父母的外周血单个核细胞（PBMCs）进行染色体核型分析时，研究人员发现，W 父亲的 PBMCs 中有 0.7% 为非整倍体细胞，W 母亲的 PBMCs 中有 1.5% 为非整倍体细胞，而在 W 体内，这个数字竟然高达 39%。

双等位基因突变加上异常高的非整倍体细胞比例，让 W 的体细胞中充满了非整倍体细胞，如同充满了一个个「不定时炸弹」，进而导致了肿瘤的频频发生。

死里逃生，她的幸存能否复制？

那么，是什么因素帮助了 W，让她能够屡次从癌症中逃生？

在对 W 的 PBMCs 进行进一步分析时，研究人员发现，镶嵌型非整倍体（MVA）在 W 的肿瘤发病过程中，同时起到了正面和负面作用。

也就是说，这个让 W 患癌的「罪魁祸首」，一定程度上也是她的「救命恩人」。

实际上，此前已经有一些研究发现，MVA 可以抑制癌细胞的增殖[3][6]。而在 W 血样的 PBMCs 中，研究人员发现，负责抗原提呈与炎症反应响应的细胞非常活跃，与多种促炎细胞因子（如白介素-6、γ-干扰素、肿瘤坏死因子）相关的信号通路也被频繁激活，包括 IRF1、NFκB 和 CCL5 等在内的细胞因子的基因转录频率也大幅增加。

在对 PBMCs 的染色体核型分析中，尽管非整倍体细胞的占比较高，但存在严重染色体变异的细胞非常罕见，这说明了，由非整倍体细胞自身诱发的炎症反应可能在免疫系统清除异常细胞的过程中发挥了重要作用。

相比健康志愿者，W 的 PBMCs 中各种细胞内信号通路的活跃情况（颜色偏红者活跃度更高，偏蓝者活跃度更低），可见抗原提呈（中）和免疫系统与炎症反应响应（右）相关的信号通路呈高度活跃状态（图：参考资料[1]）

同时，MVA 在人体内诱发的强烈炎症反应，似乎可以解释 W 家族中不同成员出现不同表现的现象。

例如，W 的家族成员中有 MAD1L1 突变携带者出现自身免疫性疾病、自发流产等情况，这和免疫系统的过度活跃有一定关联；而 W 本人屡次患上恶性肿瘤，其中部分肿瘤（如之前切除的直肠癌病灶）已经进入中晚期阶段，但针对恶性肿瘤的治疗在 W 身上屡现奇效，让她在 28 岁以后维持了无肿瘤状态，这与她持续活跃攻击异常细胞的免疫系统同样息息相关。

截至研究发表时，W 的身体依然保持健康，曾经如噩梦一般来袭的肿瘤也不再打扰她的生活，这无疑是对 W、她的家人，以及研究团队最好的消息。

而更好的消息是，W 的经历或许能为更多癌症患者带来新的希望。

在此之前，W 所携带的基因突变从未被发现，因此这一研究中所采用的分析手段，或可为 MVA 相关疾病患者提供帮助，尽早发现疾病表现，及时接受治疗。此外，研究还对 MVA 诱发的炎症反应进行了细致的检测，为解释 MVA 的肿瘤抑制效应提供了一个潜在思路。

不仅如此，研究团队还将目光投向了更具吸引力的领域——癌症免疫治疗。

研究论文的共同第一作者、西班牙国立癌症研究中心细胞分化与癌症组主任 Marcos Malumbres 表示[7]，希望能与 W 建立进一步的合作关系，以尝试将 W 强大的免疫系统「重现」在其他癌症患者身上。

免疫系统能够对染色体数量错误的细胞给出防御反应，甚至帮助患者摆脱癌症，这被 Marcos 称为「本研究最重要的发现」。「很难理解她是如何带着这种突变存活下来的，一定有什么东西在帮助她逃脱死亡。」Marcos 说，「这可能会在未来开辟一种全新的治疗方案。」

致谢：本文经 前美国宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授 张洪涛专业审核

策划：z_popeye｜监制：gyouza

题图来源：论文截图

参考文献：

[1] Villarroya-Beltri C, Osorio A, Torres-Ruiz R, Gómez-Sánchez D, Trakala M, Sánchez-Belmonte A, Mercadillo F, Hurtado B, Pitarch B, Hernández-Núñez A, Gómez-Caturla A, Rueda D, Perea J, Rodríguez-Perales S, Malumbres M, Urioste M. Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility. Sci Adv. 2022 Nov 4;8(44):eabq5914. doi: 10.1126/sciadv.abq5914

[2]Waggoner SE, Anderson SM, Van Eyck S, Fuller J, Luce MC, Herbst AL. Human papillomavirus detection and p53 expression in clear-cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Obstet Gynecol. 1994 Sep;84(3):404-8. PMID: 8058239.

[3] García-Castillo H, Vásquez-Velásquez AI, Rivera H, Barros-Núñez P. Clinical and genetic heterogeneity in patients with mosaic variegated aneuploidy: delineation of clinical subtypes. Am J Med Genet A. 2008 Jul 1;146A(13):1687-95. doi: 10.1002/ajmg.a.32315

[4]Vasudevan A, Schukken KM, Sausville EL, Girish V, Adebambo OA, Sheltzer JM. Aneuploidy as a promoter and suppressor of malignant growth. Nat Rev Cancer. 2021 Feb;21(2):89-103. doi: 10.1038/s41568-020-00321-1

[5]Iwanaga Y, Chi YH, Miyazato A, Sheleg S, Haller K, Peloponese JM Jr, Li Y, Ward JM, Benezra R, Jeang KT. Heterozygous deletion of mitotic arrest-deficient protein 1 (MAD1) increases the incidence of tumors in mice. Cancer Res. 2007 Jan 1;67(1):160-6. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3326

[6] Aziz K, Sieben CJ, Jeganathan KB, Hamada M, Davies BA, Velasco ROF, Rahman N, Katzmann DJ, van Deursen JM. Mosaic-variegated aneuploidy syndrome mutation or haploinsufficiency in Cep57 impairs tumor suppression. J Clin Invest. 2018 Aug 1;128(8):3517-3534. doi: 10.1172/JCI120316

[7] Lanese N. Woman diagnosed with 12 tumors in her lifetime has a never-before-seen genetic mutation. LiveScience. [2022-11-06] https://www.livescience.com/woman-with-genetic-mutation-tumor-prone