导读：PD-1、PD-L1 和 CTLA4 抑制剂新辅助和围手术期免疫治疗的可行性和安全性已经被验证，但除了这些免疫检查点抑制剂之外，还需要新的药物和预测性生物标志物。在新一代免疫检查点中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）已成为癌症治疗中最有前景和潜力的靶点之一。LAG-3 抑制剂 relatlimab 联合 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗已被批准用于黑色素瘤。
LAG-3 抑制剂联合 PD-1 单抗，1+1＞2
LAG-3 是继 PD-1/L1、CTLA-4 之后另一个重要的肿瘤免疫检查点，主要表达于激活的 T 细胞和调节性 T 细胞中，与抗原递呈细胞的组织相容性复合物（MHCⅡ）配体结合，竞争 MHCⅡ类分子的 CD4 受体，持续负面调节 CD4+Th 细胞增殖和记忆 T 细胞分化 [1] 。
LAG-3 与 PD-1 在促进癌细胞免疫逃逸方面表现出显著的协同作用。抗 LAG3 抗体能够释放出被结合的 MHCⅡ类分子，与 PD-1 相似，癌抗原的反复暴露会增加 LAG-3 的活性，同时表达 LAG-3 和 PD-1 的 T 细胞更容易耗竭。因此抗 PD-1 和抗 LAG-3 抗体联合使用有利于激活 T 细胞，进而恢复细胞免疫的杀伤作用，抑制肿瘤的发展 [2] 。
肺癌免疫治疗需要更多的预测性生物标志物，术前免疫检查点抑制剂治疗为早期反应评估和相关生物标志物的研究提供了一个窗口。NEOpredict-Lung 研究 [3] 首次在可切除 NSCLC 中应用 LAG-3 抑制剂 relatlimab，探索术前 PD-1 和 LAG-3 双免疫治疗的可行性和有效性。在今年的 ASCO 大会上，研究者口头报告了研究（Abstract：8500）结果。
NEOpredict-Lung 研究
01
研究方法
组织学确诊的ⅠB、Ⅱ或 ⅢA 期 NSCLC (UICC 第 8 版)、可切除的 NSCLC 患者被随机分组，分别接受两种术前剂量 (q14d) 的纳武利尤单抗 (240 mg, A 组) 或纳武利尤单抗 (240 mg) 联合 relatlimab (80 mg, B 组) 治疗。
主要研究终点是新辅助免疫治疗（PICIT）开始后 43 天内接受根治性手术的患者数量。次要终点包括放射学和组织病理学反应率、12 个月无病生存率和总生存率，安全性，R0 切除率。手术按照机构标准进行。前瞻性记录终点和围手术期事件。
02
研究结果
从 2020 年 4 月至 2022 年 7 月，以 1∶1 的比例将 60 例患者 (29 例女性) 随机分组。所有患者均在 PICIT 开始后 43 天内完成手术。A 组的中位年龄为 65(43 ～ 78) 岁，B 组为 67(44 ～ 81) 岁。两组的临床 UICC 分期相似。A 组 50% 的患者肿瘤位于中央，B 组 45% 的患者肿瘤位于中央。
57 例患者获得 R0 切除 (95% ITT 人群，98.3% 治愈性切除人群)。2 例术中发现胸膜癌，1 例 R1 切除。手术方式包括肺叶切除（A 组 23 例；B 组 24 例），双肺叶切除（A 组 2 例；B 组 1 例），袖状肺叶切除（A 组 5 例；B 组 4 例），肺叶切除+肺段切除（B 组 1 例）。手术方式包括电视胸腔镜 (60% 和 63.3%) 和开胸 (40% 和 36.6%)。需要转换治疗的患者分别为 3 例和 2 例。
中位手术时间分别为 149 (77 ～ 234)min 和 165 (61 ～ 205)min。中位淋巴结清扫数目分别为 15(3 ～ 52) 枚和 10(3 ～ 50) 枚。
两组各有 1 例患者在术中观察到肺动脉出血，经处理后无后遗症。术后并发症发生率分别为 33.3% 和 26.6%。中位住院时间分别为 7 (2 ～ 22)d 和 5.5 (2 ～ 24)d。
在 27% 和 30% 的患者中观察到完全或明显的组织病理学缓解。
总体围手术期 30 天死亡率为 0%。未观察到对辅助治疗有负面影响。两组 12 个月 OS 率为 96% (95% CI: 83-99)， DFS 率为 91%(78-97)。
03
研究结论
新辅助治疗联合 PD-1/LAG-3 抑制后的根治性手术与单独 PD-1 抑制后的根治性手术同样安全可行。围手术期情况、并发症发生率及预后与其他新辅助治疗方案相当。在这种情况下，标准辅助治疗可以安全实施。研究正在进行生物标志物分析，还将探索更高剂量 relatlimab 的可行性。
小结：
研究中两个治疗组的所有患者均在新辅助免疫治疗后 43 天内完成手术，达到主要研究终点。不管是选择微创还是开放手术，患者安全性可控，支气管和 (或) 血管袖状切除也没有增加并发症的风险。研究表明术前 relatlimab 联合那武利尤单抗新辅助治疗是安全有效的，期待研究的进一步数据，筛选最有可能从 LAG-3/PD-1 双重抑制中获益的患者群体。
参考文献：
[1]He Y, et al. J Thorac Oncol. 2017 May;12(5):814-823..
[2]Zuazo M, et al. EMBO Mol Med. 2019 Jul;11(7):e10293.
[3]Surgical outcomes of patients with resectable non-small-cell lung cancer receiving neoadjuvant immunotherapy with nivolumab plus relatlimab or nivolumab: Findings from the prospective, randomized, multicentric phase II study NEOpredict-Lung. 2023 ASCO Abstract 8500.
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作者：钱多乐；编辑：HUan；
排版：乐乐；
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