作者：生物谷
慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以持续性气流受限以及严重的呼吸系统症状为特征的肺部疾病，支气管扩张剂与吸入性皮质类固醇是目前临床上主要治疗策略。尽管治疗后患者症状能获得部分缓解，然而肺脏的结构性破坏并未改善和恢复。究其原因，COPD患者肺脏的内源性再生机制出现严重受损。因此，促进肺损伤后的再生修复于近些年被认为是一种可期的COPD治疗策略。作者通过单细胞组学数据分析发现COPD患者及疾病模型小鼠肺脏中Wnt/β-catenin信号通路受到严重抑制，提示激活Wnt通路并介导肺损伤修复与再生将是治疗COPD的一个新方向。
Wnt家族蛋白翻译后的脂化修饰带来的疏水性极大地限制了其纯化以及后续的应用。因此，为了克服Wnt蛋白疏水性导致难以成药的问题，课题组在前期的研究基础上（Stem Cells, 2019; Journal of Extracellular Vesicles, 2021），尝试利用细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）作为Wnt3a的递送载体，从而实现蛋白富集的同时保证其生物学活性。
2023年4月19日，中国科学技术大学生命科学与医学部程临钊/刘森泉课题组在Advanced Science杂志上在线发表了题为“Wnt3a‐Loaded Extracellular Vesicles Promote Alveolar Epithelial Regeneration after Lung Injury”的研究论文。研究人员研发了一种新的递送策略，通过将Wnt3a锚定在EVs膜表面，体内外探究了EVs介导的Wnt3a递送和激活及其在肺损伤模型中的治疗作用。
本研究为了实现EVs高效装载和递送Wnt3a蛋白，作者进行了一系列的筛选实验，并且最终明确了基于WLS介导的Wnt3a在EVs上富集联合GPC6ΔGPI-C1C2介导的Wnt3a疏水基团保护策略。最终研究人员优化获得了携带具有生物活性Wnt3a的EVs（即Wnt3aWGEVs）。通过利用TOPFlash实验体系以及基于人诱导多能干细胞的中胚层分化模型，研究人员进一步地对携带Wnt3a的工程化EVs的生物活性进行了全面的表征。进一步地，通过利用LPS诱导的人肺上皮细胞损伤模型，研究人员证明了Wnt3aWGEVs能够有效地激活细胞内的Wnt信号通路，并且发挥促进细胞增殖的作用。通过利用弹力蛋白酶诱导的肺气肿损伤模型，研究人员发现经静脉输注的Wnt3aWGEVs能够有效地改善受损的肺功能、减轻的肺泡结构的异常扩大，并且能够促进Ⅱ型肺泡上皮细胞的再生。最后，基于单细胞转录组学分析的结果进一步证明了内源性再生机制的激活在Wnt3aWGEVs介导的损伤后肺脏的修复与治疗中发挥了关键性调控作用。
综上所述，该研究报道了一种通过工程化细胞外囊泡高效装载和递送难以成药蛋白Wnt3a的新策略，并利用肺气肿损伤模型初步验证了Wnt3aWGEVs在损伤后促进再生及修复的作用，本项研究有望为肺脏及其他组织损伤相关疾病的治疗提供一个新视角。
中国科学技术大学生命科学与医学部程临钊教授、刘森泉副研究员为该论文的共同通讯作者，课题组博士后高磊、博士研究生孙永平和硕士研究生张鑫业为本文的共同第一作者。工作得到了中国科学技术大学生医部陶余勇教授的大力帮助。本研究在国家自然科学基金及中国科大新医学项目经费支持下完成。
程临钊，中国科学技术大学生命科学与医学部讲席教授和首任部长，博士生导师。课题组致力于人类干细胞生物学和工程学，血液和细胞治疗新方法的探索。研究方向包括：1）细胞来源外囊泡的生物学功能研究；3）造血细胞的体外扩增、分化成熟和临床应用探索。因工作需要，课题组拟招聘博士后2名，科研助理1名。
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