协和神经肿瘤周刊

神外前沿

文献链接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noad008/6985907

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，目前原发性脑肿瘤患者的治疗选择仍然有限，尤其是在放疗和/或化疗后出现肿瘤进展时，需要对患者情况进行综合的评估再考虑进行治疗，大部分患者再次进行手术/放疗/化疗具有一定的困难。精准肿瘤学通过获取患者肿瘤组织的特定分子的表达水平，综合患者身体情况以及已经接受过的治疗等，给予患者含分子靶向治疗在内的更多治疗方法。目前随着多基因测序技术的发展，越来越多患者脑肿瘤中的分子改变可以被检测出来，但针对这些分子改变所做出的靶向治疗结果仅停留在基础医学研究层面，还未有临床试验证实其所能够带来的具体临床意义。

为了帮助确定可能受益于精确肿瘤学方法的脑肿瘤患者，欧洲神经肿瘤学会（EANO）在2023年1月12日线上公布了本指南，旨在为患者是否进行预测性分子检测以及治疗提供基于证据的建议。但未涵盖WHO 2021 中枢神经系统肿瘤分类的所有肿瘤类型，侧重于胶质瘤和神经元肿瘤。

图1. 成人胶质瘤、胶质神经元及神经元肿瘤中已发现的靶标分子及其对应的ESCAT评分

分子表达水平改变检测：

如何检测？

分子检测策略取决于肿瘤本身特性、患者临床特点、是否有相关临床试验以及患者所处的医院水平。

在某一分子改变频率较高的某些肿瘤中，可以使用特异性较强的分子检测方法（如诊断毛细胞星形细胞瘤中是否有BRAF融合），如免疫组化染色。但在大多数成人中枢神经系统肿瘤中，由于肿瘤的异质性较大，具有特异性的分子靶点较少，则需要使用能够检测多种分子变化水平的方法（如在没有进一步治疗选择的复发性胶质母细胞瘤中或在没有既定治疗方案的罕见肿瘤类型中），如下一代测序（NGS）可同时评估多个靶点，优于更为耗时耗力且更为昂贵的特异性检测方法。

何时检测？

许多潜在的靶点的确可能存在，但要么比较罕见，要么没有已经发现的临床意义，或是二者都有。对于罕见的靶点，由于药物的有效性比较有限，分析药物的治疗性更为复杂，因此测序有可能导致医疗资源的浪费。如果某分子表达水平的改变未得到公认的靶向治疗价值，但对临床具有潜在的指导治疗的意义，则可以考虑尽早进行测序并进行靶向治疗，如具有BRAF p.V600突变的节细胞胶质瘤及多形性黄色星型细胞瘤。

总的来说，当患者已用尽各种标准治疗方法并且还需进一步治疗时，可以考虑对未经FDA批准的靶点以及实验性的靶点进行分子检测并进行靶向治疗。检测时应尽可能从最近时间点的肿瘤组织样本中进行检测，因为分子的变化很有可能随着时间而改变。

表1. 如何在临床试验中记录试验结果。美国医学遗传学学会2015年指南、2022年临床基因组资源联合建议（ClinGen）、癌症基因组学联合会（CGC）和癌症联合会（VICC）的建议；2017年美国分子病理学协会、美国临床肿瘤学学会和美国病理学家学院的建议

潜在的分子靶点

本指南详细描述了BRAF; NTRK; FGFR, mTOR/TSC1/TSC2; EGFR; MET, CDK4/6, ALK, NF1, PDGFRA, ROS1和MDM2/4的临床相关性，因为它们在成人胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤中具有潜在的治疗价值。此外，还讨论了高TMB（tumor mutantion burden,肿瘤突变负荷），HDR（homology directed repair，同源介导的双链DNA修复）缺陷，POLE基因突变和MMR（mismatch repair，错配修复）缺陷的临床意义。尽管目前正在进行IDH的靶向试验，但在这里没有考虑纳入IDH。

由于篇幅限制，正文仅限于“针对每项变更的分子的测试和治疗的综合建议”，补充文件中具有更为详细的描述，且该补充是本指南不可或缺的一部分（补充文件见原文链接）。在实际考虑是否要进行测试和治疗时，应参考该补充文件。图1概述了不同分子改变在不同肿瘤类型中的频率以及其对应的ESCAT评分。表4总结了每项靶点分子的ESCAT评分及对ESCAT评分 I或II的患者治疗的ESMO-MCBS等级。

表2. 欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）分子靶点临床可操作性量表（ESCAT）

表3. ESMO临床获益量表（MCBS）示例：在“孤儿病”的单臂研究中观察到的获益评估量表。5级和4级表明临床疗效显著

临床效益等级的最终调整原则

如果有≥30%的3-4级毒性影响日常健康，则降低1级

如果生活质量提高，升级1级

⭐靶点分子检测和治疗的综合建议

一、Ras/MAPK通路

1.BRAF突变

患有节细胞胶质瘤、多形性星形细胞瘤WHO 2-3级、弥漫中线星形细胞瘤（间脑、脑干）的青少年患者，术后应检测 BRAFp.V600E 突变。毛细胞星形细胞瘤应检测是否有 KIAA1549::BRAF 的融合，如果检测结果为阴性，则手术后需要针对其他BRAF改变进行测序及对应的靶向治疗。

约50%的IDH野生型的胶质母细胞瘤患者携带有BRAF的改变，与多形性黄色星形细胞瘤中BRAF的改变类似。一些具有胶质母细胞瘤特征且具有BRAFp.V600E突变的肿瘤在进一步研究之后被重新划分为多形性黄色星形细胞瘤，这些肿瘤常位于颞叶内侧。

在美国，经过标准治疗复发后的具有BRAFp.V600E突变的胶质瘤患者应考虑接受dabrafinib（达拉非尼）/trametinib（曲美替尼）治疗，而欧洲及其他国家还未注册此治疗方案(ESCAT 1B; ESMO-MCBS grade 3)。具有低级别组织学特征的BRAFp.V600E突变的脑肿瘤在药物的应答率和持续作用时间方面会有更好的效果，在这些少见的疾病中，由于缺乏前瞻性临床试验，故其没有标准的治疗方案，在这种情况下，可以考虑在这些疾病中针对BRAF或BRAF/MEK预先进行靶向治疗，但最好在临床试验中进行。KIAA1549::BRAF融合阳性的毛细胞星形细胞瘤患者在进行标准治疗后复发，应考虑入组MEK抑制剂或II型RAF抑制剂（ESCAT IIIA）的临床试验进行治疗。

2.NF1突变

目前不建议对成人弥漫性胶质瘤患者进行体细胞NF1突变的检测（ESCAT IIIA）。在已进行标准治疗方案后且临床试验可以入组的情况下，复发的具有H3-K27改变的弥漫中线胶质瘤、胶质母细胞瘤以及NF1突变频率较高的肿瘤（例如具有纤维化特征的高级别星形胶质瘤、具有多形性和假乳头样特征的高级别胶质瘤、以及玫瑰花环形成特征的胶质神经元肿瘤）中，应考虑对NF1突变进行检测（ESCAT IIIA）。在接受了标准治疗方案后病情仍进展的毛细胞星形细胞瘤的患者中，如有临床试验可以入组，则建议行体细胞NF1突变的检测（除非已明确有BRAF的改变或已确诊为I型纤维瘤病）。

二、生长因子受体

1.ALK改变

已发表的研究表明，ALK融合或突变在绝大多数中枢神经系统肿瘤中不能明显改变肿瘤的生物学特性，但在新生儿群体中极罕见的端脑胶质瘤除外。故成人和绝大多数儿童型中枢神经系统只有在接受过标准治疗且疾病进展的情况下，才能够入组ALK改变相关的临床试验中进行靶向治疗。

2.EGFR基因改变

EGFR基因扩增是IDH野生型胶质母细胞瘤诊断中的一个重要的指标，即使在缺乏典型组织学特征的情况下也可以为诊断提供较为有力的证据。此外，EGFR突变或EGFR扩增可以作为H3-K27改变的弥漫性中线胶质瘤的EGFR突变亚型的生物学诊断标志。

然而尽管有大量的临床试验以研究EGFR抑制剂、抗体、抗体药物欧联物以及疫苗在胶质瘤患者中的疗效，但至今没有一项临床试验显现出较好的临床活性（ESCAT X）。因此建议在如今尚未研究/研究不足的疾病中（包括具有影响酪氨酸激酶结构域的基因改变的罕见病例，例如具有EGFR突变和H3-K27改变的丘脑弥漫性中线胶质瘤中）（ESCAT IIIA），或具有新作用机制（或新组合）的药物中进行EGFR改变相关的临床研究。除了当前WHO诊断需要对EGFR改变进行常规检测外，其应仅限于已接受标准治疗，拥有良好的一般状态以及有可用的临床试验的患者进行检测。

3.FGFR基因改变

FGFR代表胶质瘤和胶质神经元肿瘤中的ESCAT IIB靶点，RGNT（菊形团形成性胶质神经元肿瘤），毛细胞星形细胞瘤，DNET（胚胎发育不良性神经上皮肿瘤）和弥漫中线胶质瘤都应进行FGFR1突变的检测。FGFR1::TACC1融合可存在于大多数神经细胞肿瘤中，它们可用于支持诊断。在IDH野生型胶质母细胞瘤中，应注意与FGFR1::TACC1融合相关的组织学特征。FGFR3免疫组化阳性可用于IDH野生型胶质母细胞瘤的预筛选，且阳性病例应进行FGFR1::TACC3融合的分子检测。已接受标准治疗但疾病仍进展的胶质瘤和胶质神经元肿瘤患者，如一般状态良好，并有可入组的临床试验，可考虑进行FGFR基因的检测，如果诊断出具有FGFR突变，应考虑进行靶向治疗。

4.MET/Hepatocyte Growth Factor Receptor改变

在成人患者中，MET的检测适用于复发的WHO 4级IDH野生型的胶质母细胞瘤，复发的WHO 3-4级IDH突变型的星形细胞瘤，H3野生型和IDH野生型的具有甲基化特征的弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3 G34突变的弥漫性半球胶质瘤，以及H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤中。在患有这些疾病的患者里，如果已接受标准治疗但疾病仍然进展，一般状态良好，并且有可以入组的临床试验时，可以考虑针对MET基因的扩增、融合或外显子突变符合按标准纳入临床试验并进行治疗（ESCAT IIIA）。到目前为止，尚未报道少突胶质细胞瘤中与临床相关的MET改变。

5.NTRK融合

已接受标准治疗，一般状态良好的原发性中枢神经系统肿瘤的成人患者，可考虑对NTRK进行检测。NTRK融合可以在多种胶质瘤中被检测出来，但在婴儿大脑半球胶质瘤中更多得被检测出来。对于胶质瘤来说，NTRK融合的ESCAT评分为ESCAT IIB。对于复发的NTRK融合阳性的中枢神经系统肿瘤患者，建议使用经批准的NTRK抑制剂进行治疗，并推荐在临床试验中进行。

在初次诊断出NTRK融合的胶质瘤患者是否在接受标准治疗之前就进行NTRK抑制剂的治疗这一点上仍存在争议，需进一步通过临床试验验证。

6.PDGFRA基因改变

PDGFRA p.K385L突变可作为粘液样胶质神经元肿瘤这一罕见疾病的诊断标志物。在IDH野生型胶质母细胞瘤、H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤、H3和IDH野生型的儿童型弥漫性高级别胶质瘤中发现各种PDGFRA基因改变（高水平基因扩增和序列突变）的频率明显增加，在IDH突变的星形胶质瘤中频率较低。尽管有大量临床试验研究PDGFRA基因改变在胶质瘤患者中的疗效，但没有一项有令人可喜的结果（ESCAT IIIA）。因此本指南建议在已接受标准治疗，一般状态良好且有临床试验可用的患者中进行PDGFRA靶点的检测及相关治疗。

7.ROS-1融合

在患有胶质瘤，胶质神经元或神经元肿瘤的成年患者中，ROS-1融合是ESCAT IIIA 靶点，仅应在已接受标准治疗后有良好的一般状态且有可以入组的临床试验时考虑对其进行测序并进行靶向治疗。

三、细胞周期

1.CDK4和CDK6扩增

CDK4和CDK6扩增的检测对于胶质瘤，胶质神经元或神经元肿瘤的成年患者来说意义有限。在复发的IDH野生型胶质母细胞瘤患者的早期的临床试验中均未显示CDK4/6抑制剂的单一治疗的疗效（ESCAT IIIA）。故仅应在接受标准治疗之后，有良好的一般状态且有可以入组的临床试验时考虑对其进行测序并进行靶向治疗。

2.MDM2/MDM4基因扩增

在IDH野生型胶质母细胞瘤中发现MDM2/MDM4基因扩增的频率较高，一小部分MDM2扩增的胶质母细胞瘤患者未能显现出MDM2抑制剂的治疗效用，MDM2/MDM4抑制剂在其他实体肿瘤中也只显现出了有限的治疗效用（ESCAT IV）。因此MDM2/MDM4扩增的检测及靶向治疗只能在早期的临床试验中考虑进行，适用于已接受标准治疗且拥有良好的一般状态的胶质母细胞瘤患者。

3.TSC1/TSC2/mTOR改变

在明确诊断为室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的患者中，如无法进行手术切除，则使用mTOR通路抑制剂是标准治疗的其中一部分（ESCAT IA,ESMO-MCBS 3）。对于尚未确诊结节性硬化症和肿瘤组织学类型不明确的患者来说，建议在考虑该治疗前先确定TSC1或TSC2是否有突变。在结节性硬化症患者中，依维莫司可有效控制癫痫发作症状。对于其他中枢神经系统肿瘤来说，只有在已接受标准治疗后仍有良好一般状态的患者并且有可入组的临床试验时才考虑对TSC1/TSC2/mTOR改变进行测序并进行靶向治疗。

四、基因组稳定性改变

1.H-TMB、DNA MMR和DNA HDR改变

在新诊断的成人型弥漫性胶质瘤患者中，应考虑对较年轻的患者进行肿瘤突变负荷、DNA错配修复和DNA聚合酶校对缺陷改变进行检测。对于具有异常组织学特征或分子特征的肿瘤（例如具有严重多形性和/或巨细胞特征的肿瘤，不属于经典分子亚型的肿瘤等），在进行检测之前，建议先进行遗传咨询。

在使用烷化剂治疗肿瘤后复发的患者中，高肿瘤突变负荷和DNA聚合酶校对缺陷改变的检测仅适用于IDH突变型胶质瘤，MGMT启动子甲基化的IDH野生型胶质母细胞瘤，开始时烷化剂治疗有效的患者以及有可入组的临床试验或抗PD1疗法可用的情况下（ESCAT III）。高肿瘤突变负荷的患者在进行抗PD1治疗时最好仅限于患者有良好的一般状态且能够入组临床试验时进行。

2. 同源介导的双链DNA修复改变

如发现同源介导的双链DNA修复改变，则应仅在已接受过标准治疗其一般状态良好的患者中考虑进行相关治疗，最好在临床试验中进行。对于包括IDH突变胶质瘤在内的其他脑肿瘤来说，PARP抑制剂的临床试验只考虑纳入已接受过标准治疗其一般状态良好的患者（ESCAT IIIA）。

表4. 常见靶基因改变及其ESMO分子靶点临床可操作性评分、在该靶点中具有明确或在基础医学层面研究有作用的药物、ESMO临床效益评分（MCBS）以及可考虑进行治疗的临床环境。ESMO-MCBS不适用于被视为ESCAT III的靶标，对于某些ESCAT II的靶标，ESMO-MCBS还未获得充足的临床数据支持

ESCAT简述：ESCAT I：治疗方法应被视为标准治疗；ESCAT II：在前瞻性临床试验中治疗被认为是优选的；ESCAT IIIC：需与患者共同讨论进行的临床试验。。

总结

现代肿瘤学具有可以检测出更多靶点基因的医学技术，然而在成人原发性中枢神经系统肿瘤中可以预测治疗获益的临床相关靶点数量依然有限，目前只有BRAFp.V600E突变有确凿的临床获益证据。在其他类型的肿瘤中显示明显疗效的靶点缺乏其在原发性中枢神经系统肿瘤中也拥有同样疗效的临床证据。因此在前瞻性临床试验中对符合治疗条件的患者进行治疗并记录试验数据是有必要的。已有一些数据初步表明FGFR改变的中枢神经系统肿瘤靶向治疗的效果有限，需要进行更多验证性研究才能得出可靠的结论。对于其他靶点的靶向治疗仍处于研究阶段，故仅限于在可用的临床试验中对患者进行治疗。

本期译者

北京协和医院神经外科，北京协和医学院临床医学2022级专硕研究生 张鑫

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师 王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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