作者：蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普
p53基因是一种抑癌基因，在预防癌症的发展和生长中起着至关重要的作用。它直接反式激活数百个参与众多抗肿瘤反应的靶基因，从而调节细胞周期并促进受损细胞的细胞死亡，以防止它们发生癌变。
当细胞遭受DNA损伤时，p53会被激活并触发细胞停止分裂，从而为细胞修复损伤留出时间。如果DNA损伤太严重而无法修复，p53还可以启动程序性细胞死亡，从而在受损细胞癌变之前将其清除。
总之，p53 基因就像一个守门人，通过监测细胞的健康和完整性来帮助预防癌症的形成。一旦p53基因发生突变，p53 就会失去调节细胞生长和防止肿瘤形成的能力。受损细胞可能不再经历细胞周期停滞或程序性细胞死亡，它们能够继续不受控制地生长和分裂。
科学家们研究了在癌症中经常发生突变的p53基因，并试图开发激活它以阻止肿瘤生长的方法。然而，在过去的研究中，这些方法只能暂时起效，之后癌细胞会找到克服的方法并继续生长。
科罗拉多大学的一项新研究表明，在正常细胞中，p53的活性受到MDM2和PPM1D等阻遏物的抑制，然而，在癌细胞中，这些抑制因子可能过度活跃，导致p53通路受到抑制，并使肿瘤不受控制地生长。这项研究近期发表在《自然 通讯》期刊上。
论文首页截图
在之前的研究中，科学家只关注到了其中一种蛋白质——MDM2，并试图将其去除。现在，研究人员发现，虽然PPM1D是p53的次要阻遏物，但它在甲状腺癌和其它癌症中经常发生突变，而这些突变会阻止p53正常工作。因此，阻断PPM1D对于有效的癌症治疗很重要。
（MDM2 和 PPM1D 的双重抑制增强了 p53 转录程序 ）
研究表明，要杀死癌细胞，p53的主要和次要阻遏物都需要被阻断。当这些蛋白质同时受到抑制时，称为整合应激反应 (ISR) 的信号通路就会被激活，从而触发一种称为ATF4的蛋白质的产生。ATF4能调节基因表达和细胞代谢，使细胞能够应对各种类型的压力，包括营养剥夺、缺氧等，帮助p53促进癌细胞的快速死亡。
（MDM2 和 PPM1D 双重抑制后的细胞凋亡反应需要 ATF4）
领导这项研究的Joaquin Espinosa教授说，有一些药物可以激活整合应激反应，例如已经被批准用于治疗艾滋病的奈非那韦。通过将这些药物与MDM2和PPM1D抑制剂结合使用，医生可以靶向多种蛋白质并提高p53在抗癌方面的有效性。
研究团队目前正在研究同时抑制MDM2 和PPM1D的协同作用，这可能会带来治疗癌症的新方法。通过更好地了解这些蛋白质与p53相互作用的机制，科学家们有可能为癌症患者开发出更有效的疗法。
参考文献：
1、Andrysik Z, Sullivan K D, Kieft J S, et al. PPM1D suppresses p53-dependent transactivation and cell death by inhibiting the Integrated Stress Response[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 7400.
2、https://medicalxpress.com/news/2023-02-illuminates-therapeutic-strategy-cancer-cell.html
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