原标题：射杀狼人的银弹：格列卫诞生背后的故事精彩到你头皮发麻！来源：魔都囡（Id:modunann）导读很多粉丝这几天一直让我们写《我不是药神》我们很为难，真的，因为这部片子的方向……研究过陆勇案的人都应该知道这个问题的症结在哪里我没看过电影，问了几个看过电影的粉丝基本验证了我的想法：该拍的根本没有拍出来！这也是我们当初很疑惑的一个问题这种题材怎么可能拍成电影？果然，剧本做了超大幅度的修改整个走向都变了，很多人都感觉药厂变成了坏人，呵呵具体我们不去讨论既然粉丝都要求我们总该写点大家不知道的事情其实，这个事情中精彩的远远不止故事本身光电影中的这个药：格列卫这个药的诞生故事就足以单独出一个剧本拍成一个电影了真的，不乱说，大家认为这个药大概是怎么产生的？几个专家？穿着白大褂？在实验室里一通忙碌？然后这个药就研发出来了？大家是不是这个概念？但是我告诉大家，完全错了格列卫的诞生堪称是传奇，非常的感人一个药的诞生，我们必须了解这个药治疗的疾病大家看过电影或者通过介绍都知道了格列卫是治疗慢性粒细胞白血病的神药但是这个病没多少人了解囡囡写文永远不写科学大道理科学界人士请勿认真抬杠我们都知道我们自身有白细胞帮助我们防御疾病，相当于我们的御林军但是这个御林军本身出了问题怎么办？御林军本身非但起不到作用，还乱打一气把我们身体的很多功能搞坏，诸如造血等这个就是慢性粒细胞白血病但是我们之前根本搞不清这个到底是什么情况先和囡囡回到130年前，是的，130年前1889年，刚刚过完1888年的最后一天一位外科医生完成了一篇他的论文第一次把对癌症的研究提高到了分子水平上对癌症的扩散做了研究提出血液是癌细胞资深传播的土壤即种子和土壤假说，Seedandsoilhypothesis感受下130年的论文，这在当时绝对是重磅炸弹要知道，那个时代大家对癌症的认识还停留在病毒和细菌上认为肿瘤和癌症肯定是某些类似病毒和细菌的癌细胞引起的而这位老先生一挥手对当时的主流社会说你们的研究方向错了癌症应该从我们自身入手，最经典的一句话：“你的腿上永远不会生长出乳腺癌”让我们来认识下这位伟大的老先生斯蒂芬派吉特StephenPaget气质优雅，品位独特，一看就是正面人物而这个学说被当时的主流社会唾弃为什么呢？他认为是我们的组织器官本身影响了癌症的发生主流社会是一种什么理论？认为所有的癌细胞天生就是一种或者几种只不过到了肺，变异转变成了肺癌到了乳腺，变异转变成了乳腺癌跟我们自己的细胞组织本身关系不大，这种思路非常容易理解如果拍电影，老先生是正面，那么反面人物下面就来了各种质疑和反对中最有名气的就是JamesEwin长这样的，按照我们的理解这种长相基本就是反派了哈哈，开个玩笑其实这个“反派”本身实力不凡，也是一个专家有一种癌症尤文氏肉瘤（Ewing\'ssarcoma）就是以他的名字命名的他认为癌症研究本身组织细胞是错的，被动主动搞错了甚至说老先生完全搞反了，我们还是研究下那些到处走的癌细胞吧后来将近100年后，1980年IanHart和IsaiahFidler的老鼠实验证明老先生的说法是对的！百年理论得到证明啊！多么精彩的一场百年对决！人类科学的碰撞！如果老先生泉下有知，一定非常的欣慰我们可以充分想象如果后来世界按照这位“反派”的理论发展那么格列卫就不会出现了当时老先生的理论影响了一个人大卫保罗冯汉塞曼DavidPaulvonHansemann德国病理学家，因为老先生提到了自身组织细胞他觉得很有道理，简直是醍醐灌顶啊！在老先生理论的基础上首次把癌症放到了遗传学的角度研究第一次打开了全新的大门！精彩！不仅打开了格列卫的大门，更打开了癌症研究的新纪元就是从遗传学细胞分裂中染色质去研究癌症的病因！让我们向这位白胡子爷爷致以崇高的敬意他打开了癌症遗传学细胞分裂染色体的大门那么接下来这位海胆美食家就进一步奠定了格列卫的理论基础西奥多·勃法瑞（TheodorBoveri），德国生物学家这个形象看上去非常的正气但是他的想象力却非常疯狂为什么叫他海胆美食家呢，因为据说他不仅爱吃海胆更是从海胆中获得了细胞分裂的很多研究成果就是他，首次提出了一个惊世骇俗的观点：癌症肿瘤根本就是自身细胞分裂造成的！可能坏就坏在某一个细胞的染色体产生了问题为什么产生问题，他的判断有两个1、先天的，你爸爸，你爷爷身上的这个细胞有问题，你身上的这个细胞也也有问题2、后天的，环境和辐射让本来正常的细胞染色体产生了变异染色体产生问题后如何？不可控制的疯狂生长最终导致了癌症的产生，甚至癌症的遗传。这是一个多么可怕的理论！疯狂的科学家，疯狂的理论！精彩无比！这个和大家现在对于癌症的理解是不是完全吻合？而西奥多提出这个理论是在1902年！116年前！但是当时的技术限制，对于染色体的研究太缺乏了海胆美食家没法证明他的理论染色体的研究不到位，根本没法从实际上去论证啊甚至那个时候连人类有几对染色体都不知道一直到1921年，染色体“压片法”的发现出现了转机1923年，一位叫佩因特的美国细胞遗传学家发布论文用压片法证明人类有48条染色体你是不是在问囡囡，为什么没有这个科学家的照片？我问你，人有几条染色体？这是一个常识吧？答案是23对共46条那么他的论文正确吗？显然是错的但是这个结果在当时的学界却无人反对一直维持了32年之久！32年里全世界都认为人有48条染色体一直到1956年，囡囡很骄傲的介绍一位华人科学家蒋有兴不惧权威认为这个美国的传奇遗传学家的观点是错误的他当时甚至很多时间都不在研究上二战期间还被关在集中营3年多但是他始终没有放弃对细胞遗传学的研究在1956年1月，隆重发表论文推翻美国权威的说法，定出人类有46条染色体开创了人类细胞遗传学的历史啊！其实之前也有人观察到46，但是惧怕权威没有科学精神，他们以为自己是错的蒋有兴不仅把染色体重新纠正更向全世界展示了对权威的挑战旧社会挑战权威？太精彩了！囡囡可以脑补出很多剧情科学如果没有质疑怎么会发展？对白血病的研究如果没有质疑怎么会有格列卫的出现？就在这个时候，对格列卫治疗白血病研究的最重要的大神出现了他叫PeterNowell，彼得·诺威尔美国人，宾夕法尼亚州费城，是费城的骄傲他本身是一个非常喜欢和人讨论的人特别喜欢和年轻的研究员和科学家讨论在宾夕法尼亚大学，他的实验室门是从来不关的主攻方向是白血病和淋巴瘤别看他上图指着染色体在教学生其实他原来根本不懂这个的，主要研究病理学和医学而且当时的社会也根本不认为白血病和染色体会有关联那时是1956年，距离海胆美食家的理论已经过去50多年这方面却依然没什么进步然后精彩的来了！那天他照例完成对慢性粒细胞白血病样本的观察准备下班清洗载玻片了这个时候他可能比较累犯了一个错误按理说，清洗载玻片是需要专门的溶剂的但是他忘记了，随手拿到自来水龙头下冲了冲洗到一半发觉不对原来自己不是在洗手啊？这下完了，唉，洗都洗了看看洗成什么样子了吧他随手把载玻片重新放回了显微镜下（年轻的诺威尔也是一位型男）此时却赫然发现原来样本的染色体有了巨大的变化！他傻了，怎么都想不到自来水中的杂质会引起染色体扩张？因为在此之前大家都认为染色体是不会变化的他觉得事情有了质的转变，开始把注意力放到染色体的研究上谁都不会想到，自来水会改变人类治疗白血病的进程1960年，他采用当时先进的秋水仙碱溶液染色体制备技术成功的在2名慢白病人身上发现了同一种染色体变异就是下图的22号染色体这22号明显长短有问题，会不会就是这个玩意造成慢白的？他马上对其他5名患者进行检测，发现了一模一样的变异！他最终得出结论：慢白很有可能是通过遗传变异引发的而且极有可能是单个变异细胞发展而来的50多年后，疯狂海胆美食家的理论得到了验证！全世界疯狂了，首次有人找出了可能的病因把慢性白血病的治疗拉到了一个实际可操作的新纪元！为了纪念这一发现，人们把这一发现命名为“费城染色体”一座城市因为一个遗传学发现闻名电影都拍不出的精彩啊！但是受制于当时染色体技术的发展他只能发现22号有问题，但是找不出产生问题的原因1960年后整整过去了10年时间，到了1970年一位伟大的老太太踩在他的肩膀上找出了原因她叫JanetDavisonRowley，珍妮特·罗丽这位老太太可不得了，本身的经历都能拍一部电影别的不说，她在遗传学方面的杰出成就获得了美国最高级别的总统自由勋章老太太还不要，说我又不稀罕这些玩意颁奖那天我还有课，我要给学生们讲课的，去他的什么奖周围的人苦口婆心的劝她，哎哟，老太太啊总统给你亲自颁奖啊，给个面子啦讲了半天老太太才勉为其难的同意了2009年，奥巴马亲自颁奖，感觉一下老太太的气质她在他研究的基础上对22号染色体苦苦追踪改进了当时最先进的奎纳克林荧光法和吉姆萨染色法最后发现了22号染色体变异的原因竟然和9号染色体有关看到没有，9号断裂的部分，22号短缺的部分也就是说9号染色体断裂导致长臂位移造成22号变异而22号的变异导致了慢白的产生1973年，她提出了两个空前绝后的思路：1、一条染色体断裂并与另一条染色体连接2、两条染色体在两条染色体断裂时交换材料根据这个理论，她还发现了其他白血病的可能成因慢白是9号和22号，急性髓性白血病是8号和21号搞事早幼粒细胞白血病是15号和17号有问题这一发现太伟大了，很多人甚至称呼她为白血病之母全美国都在为她欢呼，史无前例的发现毕竟技术有限，虽然她把问题进一步的缩小范围但是始终找不到这几条染色体发生问题的原因然后全世界继续苦等了10年，一直到了1983年这位白胡子的老爷子站在老太太的肩膀上有了重大发现他叫GerardGrosveld，杰拉德·格罗斯维尔德，荷兰遗传学家他在老太太的基础上对9号和22号之间的断裂重点研究发现9号的c-abl癌症基因竟然转移到了22号上？然后又在22号上发现了断裂点族聚区bcr好死不死的，这个c-abl+bcr结合成了bcr-abl费城染色体形成的原因找到了！全世界又轰动了，终于找到了形成的过程但是是什么促使这个过程形成的呢？又过了4年，这位黑胡子大叔站在白胡子老爷子的肩膀上有了重大发现他叫DavidBaltimore，大卫·巴蒂摩尔1987年，他把那个致病的bcr-abl具体化研究出了是一种大小为210kd的蛋白站在他的肩膀上，他的同事另一位微笑大叔在1990年做了重要的实验他叫GeorgeDaley，乔治·戴利他把这个蛋白打到小白鼠身上，小白鼠竟然也出现了白血病！他们最终证实，这个该死的bcr-abl蛋白其实是一种酪氨酸激酶的活化形式！这种该死的突变蛋白一直不断的在给细胞乱发信号就好像一个发疯的战场指挥在给士兵乱发指令胡乱开枪最终引发了一系列的癌症至此，真相大白从1960年型男发现22号有问题到1990年最终确认是酪氨酸激酶在搞事整整30年啊！慢性粒细胞白血病的病因终于确定了！全世界再次轰动起来！大家可能没什么感觉，觉得好像很简单？就是一个酪氨酸激酶而已？给大家看个图一个细胞受体的激活反应头晕了吧？眼花缭乱了吧？涉及到多少种物质？哪怕是玩大家来找茬都很难找到具体的激酶吧？而且这只是其中的一种而已可以想象最终把这个激酶确定下来是多么的困难！病因确定了，剩下就是研究药物了目标明确，就是这该死的发疯突变蛋白搞事把这个突变蛋白抑制下来是当务之急。这个事情非常困难，因为人体内激酶非常多种大多类型相似，且在此之前根本就没什么机构去研究激酶因为没人想得到激酶和癌症也有关系且激酶大多类似，想通过一种药物单单搞掉某种激酶难如登天这个时候，格列卫五虎大将之一登场了！他叫BrianJ.Druker，布莱恩·德鲁克他通过长期研究发现虽然激酶彼此类似打死一个的结果可能打死一大片那么人体本身就完蛋了但是不同激酶之间的ATP结合口袋状态不一样具体的科学术语太复杂，我们可以简单理解为激酶的合成容器这个容器是不一样的，有区别就好像我们吃饭用饭碗，喝汤用汤碗的道理一样的破坏容器是不是就能干掉这个该死的突变蛋白呢？好！我们就这么干！格列卫五虎将之二的阿历克斯·迈特（AlexMatter）登场了他当时是奇巴嘉吉(Ciba‑Geigy)公司【现在属于诺华制药集团】的负责人他认为德鲁克的理论是正确的但是当时激酶的研究完全没有市场，不赚钱他力排众议，支持了德鲁克的研究同时拉来了格列卫五虎将之三的尼克·莱豋NickLydon这个莱豋也是苦力的干活无休止的合成了数百个小分子结构而一开始提到的德鲁克就负责检测看看哪个管用囡囡用岳云鹏的一段相声解释下这个过程可以看出，研究过程非常的艰苦一次又一次的失败最困难的是什么？要知道，慢白的病人毕竟还是少数10万人里面才有1、2个慢白病人少数代表着市场并不大，几乎没有公司愿意投入这个肯定亏本啊，但是他们坚持下来了这个时候，另外两位科学家也被他们的事迹感动加入了这个当时完全不赚钱的研究队伍格列卫五虎将之四，齐默曼博士JuergZimmerman他最终合成了激酶抑制剂五虎将最后一位，伊丽莎白·巴格登博士ElisabethBuchdunger完成了抑制剂的初筛工作五虎将到齐！大战一触即发！齐默曼在1992年一次实验中发现了编号为STI751的抑制剂成功干掉了突变蛋白，同时对其他细胞不影响。对！这个STI751就是后来的格列卫！终于，取得了重大突破！但是由于慢白人数较少临床试验非常困难，只能在个别病人之间进行但是效果非常好！完爆其他药物一般来说试验药物有20%的疗效就很牛了而格列卫的疗效是100%！简直奇迹不过大家都不知道人体到底应该多少剂量如果剂量不对很有可能救人变成杀人没人敢来参加试验这个时候，一个苏珊大妈挺身而出这个可不是达人秀那个唱歌的苏珊大妈苏珊·麦克拉马拉SuzanMcnamara从病友得知消息之后，在全世界发起倡议号召大家都来参加试验，不要怕死！这个事情非常感人，因为当时其实慢白是有药物治疗的叫羟基脲和干扰素联合疗法但是疗效很差，脱发、疲劳、抑郁、骨瘦如柴，非常痛苦她首当其中，鼓励科学家在她身上测试不同的剂量科学家手都抖了，说这个太危险了，万一剂量过大你会死的因为之前的毒理学测试中STI751显示的确有毒性600mg剂量的STI751能够引起狗的肝衰竭她坚定的说如果我的死能为其他患者带来生命那我的死就算是有价值了！科学家们都哭了！她还募集了4000多名患者的签名1999年写信给诺华的CEO魏思乐要求扩大生产其实本来诺华不大看好这个项目因为受众面实在太小，利润实在太小亏本的机会太大，还不如生产感冒药片但是他被苏珊的事情感动了，站在办公室很久很久最后下定决心，去你的利润吧！我不赚钱也要把这个事情搞下去！他说服了董事会，加大了STI751制剂的产量大面积的测试开始了！2000年一位叫lopossa的病人的事情也同样让人感动她的白血球指数超过了20万几乎已经无药可治了她毅然在家人的搀扶下参加了测试对科学家们说，来吧，就让我的死带来更多人的生不要担心，我自己的墓碑我都准备好了科学家们一边哭一边为她准备制剂三周后，服用STI751的她脾脏恢复正常最终她从死神手中逃了出来甚至还在当初自己为自己准备的空墓碑旁拍了照片董事会也被感动了，在全球开始测试2001年第43届美国血液年会上关于这个药的论文达到了110篇堪称药物历史上的奇迹！而这个时候更给力的是美国药物审批机构FDA这个药实在是太有效了FDA破例给这个药组织专人不眠不休的进行审批广泛大面积的测试后，诺华提交了报告“为了全世界白血病人的生命，请求快速批准伊马替尼！”STI751从此有了一个响亮的名字：伊马替尼！仅仅过了10周！3个月都不到2期临床测试后FDA就火速破纪录的批准了这个药物最终上市后的商品名：格列卫！2001年5月10日格列卫就此诞生！这小小的毫不起眼药片活生生把白血病人的5年存活率从原来的不到30%一下子提高到将近90%！且5年后几乎接近100%的病人获得了血液缓解格列卫被时代周刊甚至称为“癌症的银色子弹”大家都知道银色子弹射杀的是狼人狼人代表着恶毒和无法消灭，格列卫的地位可见一斑几乎等于挽救了全球慢白病人的生命！现在已经被世界卫生组织列为基本药物标准清单。（3期疗效完爆以前的标准疗法）这个药不仅仅救命，更是掀开了癌症靶向药物治疗的全新历史！从1960年费城染色体开始算到美国FDA批准整整41年时间才研发出了治疗慢白的药物如果算上1889年开始的癌症基础理论整整过了将近130年才治疗了慢性白血病！130年中，多少科学家为它呕心沥血很多人甚至一直到去世都没能看到这个药物的诞生一个药物的研发经历那么多年是我们无法想象的那么多科学家的坚守，那么多患者的奉献才有了现在的药物。那么多做基础研究的科研工作者的努力才让人们逐渐摆脱死神的束缚。请让我们向这些伟大的人们致以崇高的敬意的敬意！请稍等……囡囡的文向来不是那么简单结束的格列卫的发明距今已经十几年而科学家们并没有停止继续研发的脚步格列卫在十几年后出现了一定的耐药性百时美施贵宝相继研制了替代格列卫的达沙替尼片诺华自己也研制出了替代格列卫的达希纳更多的抗癌新药还在研制中！可以看到，在我们不知道的角落科学从未停止脚步！不管多么困难，多么痛苦！感谢这些科学家孜孜不倦的研究感谢科研工作者数十年的坚持！人类与病魔的斗争史也是一部科学的奋斗史加油吧！全人类！责任编辑：内容收集于网络，如有侵权，请联系我们删除，谢谢