在阳了时到底发生了什么1——针对病毒怎样防治感染和阳了时到底发生了什么2——从免疫角度怎样防治感染，食与心介绍了SARS-CoV-2感染后病毒和免疫系统的工作，今天我们来了解这场感染中的第三个重要参与者——血管紧张素系统。
SARS-CoV-2感染中的第三方因素： 血管紧张素系统
血压负调节机制被病毒抢走了
ACE2是2000 年才发现的 ACE 同系物，其编码基因位于染色体 Xp22 上，由 18 个外显子组成。ACE2为 805 个氨基酸组成的锌金属肽酶，属 I 型整合膜蛋白，在人体多个器官中广泛表达，因新冠病毒感染特征而已知至少在肺、鼻咽、心脏、肾脏、睾丸、胃、肠道、大脑血管和淋巴管等多处。ACE2中有21 个氨基酸残基与 SARS-CoV-2 的RBD 相互作用，是新冠病毒进入人体的关键。
不少人因为ACE2在病毒感染中的重要作用而对其生厌，觉得它是细胞里的“叛徒内奸”，实际上这只是聪明的病毒等寄生生命在进化过程中针对宿主细胞制造出的新感染路径，就像一排免疫屏障栅栏的一根栏杆被病毒纠缠和破坏。ACE2本身并不邪恶，而且它担负着非常重要的生理功能。
ACE2是人体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）负调节通路的一种关键酶，由于发现较晚它的功能还未完全研究清楚，但越来越多研究揭示它在保护血管和调节炎症中的关键作用。正因为ACE2在各个身体重要器官中存在，因此加大了新冠病毒感染后导致的综合征的表现，才让全世界更加恐惧这个病毒，甚至忽略流感病毒的危害。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是主要由一系列肽类激素及相应酶组成的体液调节系统，通过两条作用相反、相互拮抗的轴来调节人体血压、水、电解质稳态以及肾脏功能和炎症状态。
一. ACE2介导的负调节在血管健康中发挥着关键作用
经典轴——ACE-AngⅡ-AT1R 轴。
血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）被ACE(血管紧张素转移酶)转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）；AngⅡ可与血管紧张素 1 型受体 (AT1R) 和 2 型受体 (AT2R) 受体结合。AT1R 依赖性 AngⅡ及其细胞内信号通路的作用导致促炎症、血管收缩和动脉粥样硬化等有害作用，也可参与胰岛素抵抗和血栓形成等疾病的发生。与此相反，AngⅡ对 AT2R 的刺激会导致血管扩张、减少血小板聚集和抑制胰岛素抵抗。由于AT2R在人体大多数组织中的表达量都很低，AngⅡ在人体中主要是作为一种强力的全身性血管收缩剂。经典路径的主要影响在于ACE-AngⅡ-AT1R 轴，这是一种正向调节机制，可产生促炎症、促血管收缩、升血压、促血栓形成、促纤维化、促细胞凋亡等效果，也被称为血管损伤轴。
（目前常用的降压药主要是通过抑制血管损伤轴的活性来降低血压，比如普利类（XX普利）就是通过抑制ACE来降压，沙坦类（XX沙坦）则是通过阻断AngⅡ与受体结合来降压）
非经典轴——ACE2-Ang1-7-Mas轴。ACE2可将AngⅡ进一步转化为血管紧张素1-7/Ang1-7，将AngⅠ转化为Ang1-9。Ang1-7的作用几乎与AngⅡ完全相反，与 Mas 受体结合后能产生与经典轴拮抗的效果。ACE2 通过其效应肽 Ang1-7和受体 Mas1 诱导血管舒张并减弱 Ang Ⅱ诱导的血管收缩。在内皮细胞中，ACE2/Ang1-7/Mas1 轴的激活会增加血管扩张剂一氧化氮和前列环素的产生，减少活性氧的产生，而在血管平滑肌细胞中，它会抑制促收缩和促炎信号传导。ACE2-Ang1-7-Mas轴的影响是一种负向调节机制，可产生抗炎症、舒张血管、抗纤维化、抗增殖（血管病理性重塑）、促血管修复、抗胰岛素抵抗，抗细胞凋亡等作用，也被称为血管保护轴。
RAAS的最终激活取决于经典轴和非经典轴的平衡，简单来说是组织ACE/ACE2平衡，这决定了不同血管紧张素肽的可用性，从而决定了促炎和促纤维化之间的平衡，以及抗炎症和抗纤维化通路，最终影响心血管系统的健康和疾病。
动物实验发现：ACE2缺陷小鼠虽然没有表现出明显血压异常，但随着年龄增长心脏功能逐渐恶化，出现AngⅡ 驱动的病理恶化。在动脉粥样硬化倾向的 ApoE 敲除小鼠中，ACE2 的基因缺失加速了血管炎症和斑块积聚。临床研究提示：高血压、心力衰竭和糖尿病性心脏病都与ACE2表达降低有关。目前，越来越多的研究靶向ACE2-Ang1-7-Mas轴来保护血管，改善心血管功能。
ACE2 在正常和病理条件下的人体组织中普遍表达。在血管系统中，ACE2 定位于许多器官的动脉和静脉内皮细胞以及动脉平滑肌细胞中。内皮 ACE2 也可被蛋白酶切割进入循环，或者在血管应激时脱落，在血浆中被检测到。血浆 ACE2 活性有望作为心血管应激或者疾病的生物标志物。临床研究也发现，高血压、糖尿病和慢性肾病患者血浆 ACE2 活性升高，这就是水涨船高的道理。
需要注意的是：ACE2是一种多功能蛋白，除了把AngⅡ转化分解为保护血管的Ang-1-7，ACE2还能调节肾脏氨基酸转运、控制肠道中性氨基酸转运、胰腺胰岛素分泌，以及作为冠状病毒受体（比如SARS和新冠病毒）。
二. 新冠病毒“劫走”负调节关键——ACE2，导致RAAS失衡
虽说新冠病毒是一种呼吸道病毒，也是人们最早确定鼻腔、咽喉、气管和肺部的ACE2表达，但随后的研究发现肠道细胞中ACE2也大量表达。新冠疫情发生之后的研究发现，ACE2在小肠、肾脏、心脏和睾丸中表达量最大，其次是甲状腺和脂肪组织，在肺、结肠、肝脏、睾丸和肾上腺均有中度表达，而在脾脏、骨髓、大脑、肌肉和皮肤等器官组织表达量较少。因此多处感染和造成类似过去长期流行的X综合征（不明原因不明病理的表现）或者慢性疲劳综合征（CFS）有了明显的关联。
当病毒S蛋白与细胞膜上的ACE2结合后，受感染细胞膜上的ACE2可能被切割下来，随着病毒一起进入细胞内部，也可能被细胞膜上的ADAM17/TACE 切割成为可溶性ACE2。此时这些细胞就无法再执行原有的ACE2相关功能，随着病毒数量的增加和病毒在身体中的扩散，受感染细胞越多，功能损伤越严重。（目前临床上正在尝试使用可溶性ACE2作为抗病毒药物，与病毒结合后起到中和病毒的作用，从而避免病毒感染正常细胞。）
病毒“劫走”ACE2会导致ACE2-Ang1-7-Mas轴活动下调，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）负调节能力减退，Ang1-7减少，血管保护作用减弱。Ang1-7信号通过促进一氧化氮产生、抑制氧化应激和增加前列腺素合成等保护内皮细胞；对于血管平滑肌细胞，Ang1-7能拮抗AngⅡ的促氧化、促增殖和促纤维化影响；对于成纤维细胞，Ang1-7能降低醛固酮的促纤维化影响，减弱AngⅡ的信号传导。
既然ACE2是新冠病毒感染的关键，大量表达和产生的时候，无疑会增加新冠病毒的受体结合机会而导致更多感染机会，但同时ACE2的减少不仅会引起Ang1-7减少，还会导致血管紧张素Ⅱ积累，ACE-AngⅡ-AT1R 轴（血管损伤轴）活动上调。血管紧张素Ⅱ可抑制一氧化氮形成引起血管收缩，激活凝血级联反应促进血栓形成，激活NADPH促进活性氧生成，诱导 IL-6 和 TNF-α并募集中性粒细胞和巨噬细胞流向受影响组织。开发的药物如果针对ACE2表达量的抑制，则更可能引起血栓或者溶血症状。
糖尿病、高血压、肾病和其他心血管疾病患者的RAAS功能原本已经受损，血管损伤轴过强而血管保护轴过弱，炎症水平偏高且伴有一定程度肠漏。当感染新冠病毒时，上述异常会被进一步放大，已经有这些基础病的人群发生重症的风险也更高，感染时间越长，风险往往越大；而正常处于不健康边缘的人群则患糖尿病、高血压、肾脏功能障碍的几率也会更高。食与心预期流行病统计调查在几年后将会显现出2021年到2023年的明显峰值。
病毒感染造成的感染细胞死亡或者感染细胞被免疫细胞攻击死亡，不仅会从总体上降低RAAS功能，还会造成感染部位的组织损伤和一定程度的功能丧失。
新冠病毒感染除少数人经口和眼睛感染以外，绝大多数是从上呼吸道起始，随后进入下呼吸道，之后进入其他器官。最初，SARS-CoV-2 可能穿过上呼吸道的粘膜（主要是鼻和咽上皮细胞），或者直接进入下呼吸道并感染支气管和肺泡上皮细胞 。之后病毒能通过肺部进入血液循环，这可能导致病毒血症 。此外，病毒也可能通过口腔直接感染胃肠道。看到这个过程和机理，不难理解为什么有一段时间检测病毒要从出口而不是进口。
在血管系统，病毒与血管 ACE2 的结合可能促进病毒进入内皮细胞和血管平滑肌细胞，导致内皮和血管介质的病毒感染。其次，病毒对血管 ACE2 的下调会降低 ACE2 的活性，从而导致血管保护性 Ang1-7 的产生减少，从而导致内皮功能障碍和血管通透性增加。最后，病毒感染和 ACE2-Ang1-7通路的下调可促进血管衍生细胞因子和血管活性因子的产生增加，从而导致内皮炎、血管炎症和血管张力受损。
然后病毒可能会继续影响其他表达 ACE2 的器官，例如心脏、肾脏和胃肠道。重症患者可能会经历严重的肺部受累，导致全身炎症甚至细胞因子风暴，损伤其他器官，比如肾脏和胃肠。在脉管系统（包括心血管系统和淋巴系统）中，病毒传播与红细胞聚集和血栓形成同时发生。临床阶段从最初的病毒血症进展到急性期（肺炎），随后是康复或严重疾病（包括 ARDS（急性呼吸系统窘迫综合征）、AKI（急性肾损伤） 和最终的多器官衰竭），需要入住 ICU。
因此越早抑制病毒感染或清除病毒，病毒感染的细胞和组织越少，引起的细胞凋亡和组织损伤越少，症状越轻，康复也就越快越好。
综上，对于肾素-血管紧张素系统来说，新冠病毒感染会打破原有的血压、电解质和可溶性因子的稳态，增加炎症和血管通透性，削弱表达ACE2细胞的功能，轻症感染时人体就会感受到这些细胞所在一个或多个器官功能的减退，重症感染时则会出现各种并发症。但在病毒清除后，随着ACE2表达细胞的逐渐恢复，这些器官的功能也会逐渐恢复。
三. 影响ACE2表达量的因素
不同人的ACE2表达量差异显著，即便是同一个人在不同时期ACE2也会发生改变。影响ACE2表达的因素主要包括：
1. 性别
由于ACE2基因位于性染色体X上，而女性具有2个X染色体而男性只有1个，同时ACE2表达还受性激素的影响。女性体内的ACE2表达一般高于男性，但在肺部，女性的ACE2表达反而低于男性。此外，TMPRSS2的表达与雄激素呈正相关，男性的TMPRSS2表达往往高于女性。
临床研究显示：绝经前女性的高血压发病率低于同龄男性，女性心衰患者的生存率也高于男性。这些现象提示女性往往具有更强的血管保护轴，而这与更高的ACE2表达密切相关。
关于COVID-19流行病学数据也显示：虽然女性新冠病毒的感染率高于男性，但重症率和死亡率却明显低于男性。
2. 年龄
年龄关联研究发现儿童新冠病毒胃肠道症状虽然多于成人，但呼吸道症状低于成年人，预后也一般更好。老年人新冠感染重症风险则明显更高。这可能是因为：
与成人相比，新生儿和儿童鼻上皮细胞中的ACE2表达较低； 与成人相比，儿童肺泡2型上皮细胞中的ACE2表达较低； 儿童和成人肠道TMPRSS2和NRP1的表达相似，但儿童鼻上皮NRP1的表达低于成人而肠道ACE2表达高于成人； 远端肺上皮中ACE2表达随年龄增加而增加，肺泡2型上皮细胞中ACE2和TMPRSS2的共表达随着年龄增加而增加。3. 抽烟
2003年就有人说抽烟可以预防冠状病毒感染，是真的吗？研究发现，抽烟对于呼吸道新冠病毒入侵受体确实存在显著影响。
抽烟引起的ACE2表达改变与流行病学调查结果吻合。研究表明12.6%的新冠感染者为抽烟者，而且他们的重症率显著高于从不抽烟的人。可见抽烟预防新冠病毒感染只是一个谣言或者吸烟者的通行证。
4. 饮酒
在对付病毒感染的时候，酒精一直被提到消毒杀菌的层次上，让人们对高度酒有更多青睐。事实上，研究证明饮酒会提升大脑嗅球、下丘脑等部位的ACE2表达，增加肺部、舌头等部位的ACE2表达，从而增高新冠病毒感染这些部位的风险。
需要强调的是：酒精不仅仅影响新冠病毒进入人体的受体的表达，还会降低对抗病毒的先天免疫和特异性免疫能力，增强病毒引起的炎症和内分泌异常，从而加重感染症状。
所以高度酒能杀菌的说法也充其量是酒豪们一个借机饮酒的借口而已，不仅不能防止新冠病毒感染，反而因降低免疫力，上调ACE2而加大感染机会和感染力度。
5. 肠道菌群
有益肠道菌群可以有效预防呼吸道感染的研究自从2000年来有非常多的论文发表，大多数研究都是基于鼻病毒、腺病毒以及各类流感病毒的实验，新冠疫情以来的研究证明，有益微生物对于呼吸道病毒感染有多方位和良好的抑制作用。肠道菌群是影响宿主ACE2表达的重要因素之一。
肠道ACE2的表达受肠道微生物影响。与拥有正常菌群的小鼠（常规小鼠）相比，无菌小鼠的小肠和大肠ACE2表达更高；抗生素处理后能降低常规小鼠肠道的ACE2表达，说明肠道微生物在宿主基因表达中有举足轻重的影响。 无菌大鼠获得了正常菌群后，结肠ACE2表达显著降低，色氨酸相关代谢改善。 长期缺氧可诱发肺动脉高压，肺动脉高压模型小鼠的ACE2表达和Ang1-7减少，而ACE2过表达小鼠能免受缺氧引起的肺动脉高压。将ACE2过表达小鼠的粪便菌群抑制给缺菌肺动脉高压小鼠（抗生素鸡尾酒处理），小鼠的肺动脉损伤、菌群异常和肠道屏障损伤得到明显改善，特别是产短链脂肪酸的微生物丰度增加，结肠ACE2表达也得到恢复。
虽然肠道菌群对人体ACE2表达影响的研究始于新冠疫情，尚处于起步阶段，但肠道菌群对于宿主ACE2表达的重要影响已经在生命科学研究中无人置疑。这也是为什么在我国的新冠疫情防疫指南中多个版本都强调了益生菌的积极作用。
6. 饮食
研究发现，高盐饮食、高糖饮食和高脂肪饮食，以及高温加工的糖化食物都会扰乱肾素-血管紧张素系统的稳态，增强血管损伤轴的功能，降低血管保护轴的功能。
7. 其他
慢性疾病如心血管疾病、糖尿病和慢性肾病等慢性疾病患者的血管保护轴（ACE2-Ang1-7-Mas轴）功能受损。
SARS病毒或新冠病毒感染时，ACE2被病毒“劫走”也会引起血管保护轴受损，RAAS轴稳态被打破，从而降低心脏、肾脏和胰腺等器官的基本功能，甚至出现严重并发症。
食与心温馨总结：
可引起人体呼吸道感染的病毒有很多，比如鼻病毒、腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒丙型流感病毒、SARS、新冠病毒和呼吸道合胞体病毒等等，但目前为止造成过大规模流行并伤害人类最深的只有甲型流感病毒和冠状病毒。
1918-1920年的西班牙大流感、以及近年来时不时报道的禽流感和猪流感，元凶都属于甲型流感病毒。甲流病毒根据其表面的抗原H和N的不同，又可分为多种亚型，比如H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8等。甲流病毒主要通过与人体细胞膜表面的唾液酸受体结合来感染细胞，这些细胞主要位于呼吸道上皮。
SARS病毒和新冠病毒的可怕之处不光在于病毒超强复制和传播能力，还在于感染造成的血管保护轴损伤（ACE2-Ang1-7-Mas轴）进而出现严重心血管并发症的可能。
而血管保护轴（ACE2-Ang1-7-Mas轴）的功能不光受病毒影响，还受多种生理和日常因素影响。因此，我们可以通过以下方法，提前维护好血管保护轴，从而新冠病毒不良后果的风险：
不抽烟。不抽烟，抽烟的人戒烟都有助于降低下呼吸道新冠病毒受体的表达，减小重症和死亡风险。2. 不喝酒。感染前不饮酒能减少酒精引起的ACE2表达增加，从而减小病毒入侵的门户；感染时不喝酒可避免酒精引起的免疫力降低，增强抗病毒能力；感染后不喝酒则有助于更快改善病毒造成的菌群异常和血管保护轴异常，减小后遗症风险。
3. 健康饮食。
4. 补充益生菌或者含有活性益生菌的发酵食品，构建健康多样化的肠道菌群，增强血管保护轴的功能。
食与心特别提示：新冠病毒是一种非常“聪明”的病毒，可模仿人体特有和必须运行的机制来感染人体细胞。不过魔高一尺道高一丈，几十万年的进化过程也让人体拥有非常机智的应对手段，只要我们改正抽烟饮酒乱吃饭等不良习惯，不扰乱血管保护轴，积极主动防护，人类会在病毒一波一波的袭来之时以最小的健康代价躲过劫难。即便牺牲一些有ACE2表达的细胞和免疫细胞，病毒清除后，受感染被破坏的组织和细胞大都会逐渐修复。
参考材料
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7846970/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7480059/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9420046/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7383091/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8823960/
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