作者：e药安全
随着新型药物为HER2变异非小细胞肺癌患者带来积极的结果，围绕HER2患者最佳识别策略、变异检测和临床治疗的新问题出现了。基于此，长三角肺癌协作组（ECLUNG）专家委员会青委会联合国内外多学科专家共同发表了中国首部《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》，以期解决上述问题。
对致癌驱动因素改变和靶向治疗发展的深入了解彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。全面分子评估已成为NSCLC临床诊疗的标准部分，包括新兴的HER2变异。
NSCLC全面分子检测：包括HER2突变
NSCLC中HER2变异包括基因突变、基因扩增和蛋白质过表达，是NSCLC中的重要致癌变异。虽然HER2基因扩增和蛋白过表达在NSCLC中的定义较少，但HER2突变（尤其是20外显子突变）已然成为一种经过临床充分验证的生物标志物。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如吡咯替尼CSCO指南III级推荐）和抗体药物偶联物（ADCs，如T-DXd NCCN指南2A级推荐）等HER2靶向药物的积极发展，HER2变异的规范化检测成为肺癌HER2抑制剂临床落地的主要障碍。
2023年1月，中国首部《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》正式发表（2022年11月28日首次在线发表），弥补了国内肺癌领域HER2变异临床诊疗专家共识的空白，对推动中国NSCLC HER2变异患者的规范化诊疗及临床实践具有举足轻重的意义。
该《共识》涵盖HER2变异的检测时机、检测方法、检测模式、检测质量控制、治疗建议等各个方面，最终形成了20条共识。
检测时机
共识一：III、IV期肺腺癌或肺鳞癌患者，无论无或有轻微吸烟史，特别是女性患者推荐进行HER2突变检测。（推荐等级：强烈推荐）
共识二：EGFR-TKI耐药患者推荐进行HER2扩增检测。（推荐等级：强烈推荐）
共识三：HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测。（推荐等级：强烈推荐）
共识四：先检测EGFR、ALK、ROS1等，结果阴性时再检测HER2突变。（推荐等级：推荐）
共识五：HER2突变，扩增和过表达的患者推荐参加临床试验。（推荐等级：推荐）
共识六：HER2突变/扩增单独首次检测。（推荐等级：不推荐）
检测方法
共识七：HER2突变检测优先采用二代测序技术。（推荐等级：强烈推荐）
共识八：二代测序不可及时，HER2突变检测可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）。（推荐等级：推荐）
NSCLC HER2异常常用检测方法比较及推荐级别
共识九：HER2扩增检测可采用二代测序和荧光原位杂交技术。（推荐等级：推荐）
HER2双探针原位杂交检测判断标准
共识十：HER2蛋白表达检测可采用免疫组织化学技术。（推荐等级：推荐）
HER2蛋白表达检测判断标准
检测模式
共识十一：HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）。（推荐等级：强烈推荐）
共识十二：HER2检测样本可采用细胞学标本（细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、EBUS-FNA等）。（推荐等级：推荐）
共识十三：HER2检测样本可采用液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）。（推荐等级：推荐）
NSCLC HER2变异检测流程
检测质量控制
共识十四：取材时应尽量一次性切出需要的病理诊断和分子诊断的样本量，以便有足够的样本进行检测。（推荐等级：强烈推荐）
共识十五：对于肿瘤组织样本及细胞学样本而言，需经过专业的病理医师评估其肿瘤细胞含量。NGS检测扩增时，组织和细胞学样本的肿瘤细胞含量需大于20%。根据实验室本身情况、样本类型、样本量及质控结果等多方面因素选择合适的检测方式。对于血浆、脑脊液上清、胸腹积液上清等液体活检样本可作为肿瘤组织及细胞学样本不可及时的补充检测，但需要在检测报告中说明此类样本检测的局限性。（推荐等级：强烈推荐）
共识十六：实验室内部质控需在开展临床检测前建立及优化HER2检测标准SOP，可进行不同检测的方法比对，不同人员操作的比对。检测时应设置阴、阳对照样本，对新试剂性能验证及定期抽检。对于实验室操作人员需要定期参加实验操作技能培训，对检测结果应定期总结及分析。（推荐等级：强烈推荐）
共识十七：实验室应每年参加常规质量控制计划，如病理学质量控制中心(PQCC)、美国病理学会（CAP）、美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）以及其他实验室间质量质评。也可通过与已获资格认可的实验室，用相同检测方法进行结果对比来确定检验结果的可靠性，如有检测结果不一致时，应确保有可用的替代方法进行验证及复核。（推荐等级：强烈推荐）
治疗建议
共识十八：对于HER2突变患者，抗体偶联药物T-DXd已获美国FDA批准上市，目前国内正在进行临床试验。（推荐等级：推荐）
共识十九：对于HER2突变和扩增患者，TKI吡咯替尼可以作为新的治疗选择。（推荐等级：推荐）
共识二十：对于EGFR-TKI耐药患者，如未检测到p.T790M，可通过检测HER2变异等耐药机制来指导后续治疗。（推荐等级：推荐）
总结：
（1）NSCLC的HER2靶向药物正在快速发展，规范化的临床检测和诊疗势在必行。
（2）HER2变异主要分为突变、扩增和过表达，其他潜在可用药的突变，包括融合突变、酪氨酸激酶域复制（KDD）等也值得关注。
（3）HER2抑制剂的临床研究主要以HER2突变和扩增为靶点，关于HER2过表达在NSCLC中有效的靶向药物证据尚不充足。
（4）突变推荐采用NGS检测，与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等其他驱动基因同时检测，样本优先选择组织样本，也可选择细胞学样本和液体活检样本；扩增推荐采用NGS/FISH检测；过表达推荐采用IHC检测；必要时可联合使用多种方法得到互补结果或相互验证。
（5）检测的样本选择、质量控制和报告内容需要符合要求，确保检测的准确性和可靠性。
（6）HER2变异患者接受化疗的效果较差；非选择性HER2-TKI对第20外显子插入的效果较差；新型HER2-TKI在选择性和结构上存在优势；HER2-ADC疗效理想，对HER2低表达患者也有潜在疗效。
附《共识》中相关数据信息：
（1）NSCLC中HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达的中国人群发生率分别为2%-4%、1.7%和15.4%，均与不良预后相关。另外，其他变异类型也需重视，如HER2融合（0.29%）及酪氨酸激酶域复制（KDD，0.01%）。
（2）NSCLC中HER2基因突变在中国人群中最常发生在酪氨酸激酶结构域（TKD）(80.1%)，包括外显子20 (76.2%)、19 (3.0%) 和 21 (1.2%) 的突变；HER2基因突变最常见位点为 Y772_A775dup (55.0%)、G776delinsVC (8.3%) 等。
参考资料：
1.Hendriks, L. et al. “Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.” Annals of Oncology (2023): n. pag.
2.Uy NF, Merkhofer CM, Baik CS. HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review of Emerging Therapies. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155.
3.Zhang S, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
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