作者：找药宝典
结直肠癌(CRC)是癌症相关死亡的第二大常见原因，被诊断为转移性疾病的患者5年生存率不到15% 。在一线化疗的基础上加用靶向生物治疗，主要是抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体和抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体，改善了患者结局，临床实践指南现在建议将抗egfr疗法联合用于RAS野生型(WT)左侧肿瘤的一线治疗。尽管如此，支持抗egfr治疗优于贝伐珠单抗的数据仍然有限，而且在这种情况下，生物治疗与化疗的最佳顺序仍存在疑问。本期JAMA杂志报道了PARADIGM试验的结果，这是第一个前瞻性地证明抗egfr治疗优于贝伐珠单抗联合化疗一线治疗RAS WT、左侧转移性CRC (mCRC)的随机临床试验。小编将通过本项研究来跟大家聊一聊结直肠癌的抗EGFR治疗范式发生了哪些转变。
左右侧结肠癌在治疗上有哪些区别？
左侧结肠包括跨越脾曲的直肠升结肠，传统上认为它与右侧结肠不同。在治疗方面，左侧结肠癌通常比右侧结肠癌更容易被早期发现，并且手术可能更容易实施。对于左侧结肠癌患者，手术通常是首选治疗方法。手术可以包括肿瘤切除，以及如果必要，附近淋巴结的清除。此外，放疗和化疗等辅助治疗也可能被使用。
右侧结肠包括升结肠和横结肠。右侧结肠癌通常比左侧结肠癌更容易被忽视，并且可能已经扩散到其他器官。因此，对于右侧结肠癌患者，手术可能会涉及更多的肿瘤切除和周边组织切除，以确保尽可能完全地去除所有癌细胞。化疗和靶向治疗也可能用于治疗右侧结肠癌。
为何强调对左侧RAS野生型结肠癌使用抗EGFR治疗？
一线治疗方案的选择是优化mCRC患者长期预后的关键。一线达到深度缓解和长期缓解是维持概念、中断治疗和寡转移概念的前提;简而言之，它是持续照护概念的基础。EGFR抑制剂的最大获益来自左侧RAS/BRAF-WT/MSS肿瘤。
比较西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合一线化疗的3期CALGB/SWOG 80405和FIRE-3试验在无KRAS第2外显子序列变异的患者中显示出不确定的结果。随后的探索性分析排除了携带KRAS或NRAS的研究表明，在无任何KRAS或NRAS变异体(RAS野生型)的患者中，抗egfr抗体可改善生存。最近，有研究提示，在原发于左半结肠(包括直肠)的RAS野生型肿瘤患者中，抗egfr抗体联合一线化疗的益处增强。现行临床指南支持对左侧RAS野生型肿瘤患者使用抗egfr抗体或贝伐珠单抗，这些指南促使我们对这一人群的最佳治疗方法进行评估。
PARADIGM试验主要说了什么？
具有里程碑意义的研究评估了mCRC患者在一线化疗的基础上加用抗egfr治疗，而不考虑KRAS变异状态。本试验评估了帕尼单抗组的400例患者和贝伐单抗组的402例患者，其中75%的患者为左侧病变。在左侧病变患者中，与贝伐珠单抗治疗相比，帕尼单抗治疗显著延长了mOS(37.9对34.3个月;HR,0.82;95% ci, 0.68 ~ 0.99)。OS获益在总体人群中得以维持(36.2对31.3个月;HR,0.84;95% CI, 0.72 ~ 0.98)，但在右侧病变患者中无上述结果(20.2对23.3个月;HR,1.09;CI, 0.79 - -1.51)。这些结果证实了事后分析的结果，即在RAS WT左侧mCRC患者中，抗egfr治疗的OS获益超过贝伐珠单抗治疗，这为抗egfr治疗在这一患者人群中获益提供了首个前瞻性证据。
左侧原发肿瘤成为预后的标志物之一
最近，左侧原发肿瘤部位被确定为抗egfr治疗反应的预测标志物。对FIRE-3、CALGB/SWOG 80405和PEAK进行的荟萃分析表明，在左侧肿瘤中，抗egfr治疗的OS获益超过贝伐珠单抗(风险比，0.71;95% ci, 0.58 ~ 0.85)与此同时，在右侧肿瘤中，与贝伐珠单抗相比，抗egfr治疗的OS在数值上较短(HR, 1.3;95% ci, 0.97 ~ 1.74)。每项试验的事后分析均提示，抗egfr治疗对左侧肿瘤有OS获益，FIRE-3试验报告的mOS分别为38.3个月和28.0个月(风险比，0.63;95% ci, 0.63 ~ 0.63)。95% CI, 0.48 ~ 0.85)、39.3个月和32.6个月(风险比，0.77;95% CI, 0.59 ~ 0.99)和43.4个月vs 32.0个月(HR, 0.77;95% ci, 0.46 ~ 1.28)。
PARADIGM试验带来了哪些启示？
据我们所知，PARADIGM试验提供了第一个前瞻性证据，支持在RAS WT、左侧mCRC的一线治疗中，抗egfr治疗优于贝伐珠单抗联合化疗。这些结果加强了先前的事后分析证据，确定化疗+抗egfr治疗是这种情况下的标准治疗。无论采用何种治疗方法，右侧mCRC患者的结局均较差，我们需要针对这一人群开展更多研究和制定治疗策略。
治疗耐受性和前景展望
治疗的耐受性仍然是一个重要的考虑因素，尤其是对于非治愈性治疗。在PARADIGM试验中，帕尼单抗组71.8%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件(TRAEs)，而贝伐单抗组为64.9%。帕尼单抗组较常发生的trae符合预期(低镁血症和皮肤并发症)。虽然PARADIGM试验未评估治疗对生活质量(QoL)的影响，但CALGB/SWOG 80405试验之前的一份报告发现，抗egfr治疗组和贝伐珠单抗治疗组的总体QoL评分相似，但抗egfr治疗组与皮肤问题相关的症状和QoL担忧增加。
在过去的20年里，延长mCRC患者生存期的主要概念之一是阻断EGFR受体和抑制致病性MAPK信号传导。尽管西妥昔单抗或帕尼单抗在日常临床护理中长期常规使用，但包括数字PCR、二代测序和分子条形码在内的复杂分子技术的出现为推测临床相关的耐药机制提供了新的思路。液体活检在临床实践中的应用将优化EGFR抑制剂在mCRC连续治疗中的应用。
参考文献
[1]Robinson HR, Lieu CH. Anti-EGFR Therapy for Left-Sided RAS Wild-type Colorectal Cancer-PARADIGM Shift. JAMA Oncol. 2023 Apr 18.
[2]Watanabe J, Muro K, Shitara K,et al. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 18;329(15):1271-1282.
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